络病理论指导血管病变防治研究精英论坛(续四)
5.促进脑毛细血管新生
新血管的形成来源于先前存在的血管内皮细胞的增殖,而内皮细胞增殖有赖于脑组织血管内皮细胞生长因子(VEGF)的刺激。VEGF为分泌性蛋白,是一种内皮细胞有丝分裂源,作用于特异性受体,保护脑毛细血管内皮细胞,防止毛细血管消失,同时刺激内皮细胞增殖,血管新生。
重庆医科大学第一附属医院董为伟教授等,采用免疫组化法及HE染色法分别检测了大脑中动脉梗塞大鼠,通心络干预(通心络干预组)与不干预(单纯MCAO对照组),对其脑组织VEGF阳性表达和促毛细血管新生的影响。结果显示(图2),假手术对照组无VEGF阳性神经元表达;单纯MCAO组在脑组织缺血中心和周边区神经元、缺血侧软脑膜细胞、海马神经元均有VEGF阳性表达;通心络干预组上述部位均有VEGF强阳性表达。对照组缺血后毛细血管新生不明显,而通心络干预组内皮细胞毛细血管增生明显。提示,通心络干预可通过提高VEGF阳性表达,刺激内皮细胞增殖,血管新生,从而发挥神经保护作用。
6.增强纤溶活性
脑梗死形成过程存在着高凝状态及继发性纤溶增强,临床治疗中可通过检测脑梗死指标(如Tm、t-PA、PAI、AⅢ、ACA、Ddimer、tHey、PA、PC)反映这种病理过程和判断疗效。其中,组织纤溶酶原激活物(t-PA)升高有助于血栓溶解,而t-PA抑制物(PAI)对t-PA有中和抑制作用,故PAI降低有助于t-PA升高并发挥其抗凝和血栓溶解作用。
首都医科大学朝阳医院胡文立教授等,较为全面地研究了通心络对凝血、抗凝及神经功能的影响。其研究结果显示,135例急性脑梗死患者(29~79岁,男79例、女56例)入组时各项指标均无显著差异(均P>0.05),具有可比性。治疗后15天时,与常规治疗(iv灯盏细辛2周,po阿司匹林100mgqd及二氢麦角碱3个月)组相比,常规+通心络(po4粒 tid3个月)治疗组t-PA显著升高、PAI显著降低(均P<0.05)。提示,通心络可能通过升高t-PA,降低PAI,影响凝血和纤溶系统活性,发挥抗凝和促进血栓溶解作用,从而改善血管内皮功能,改善脑细胞缺血状态,达到对急性脑梗死的治疗作用。
二、急性脑梗死应用通心络的益处
1.改善脑组织供血
脑SPECT灌注显像技术可直观地评价脑组织形态学改变及功能改变,其所显示的放射性分布稀疏区或缺损区与局部脑血流、脑细胞功能低下的程度和临床症状、体征相匹配。优点在于发现病灶早、显示范围大。当治疗有效,临床症状和体征改善时,SPECT便可显示原有放射性低下区缩小或消失。它能客观灵敏地反映药物治疗作用部位和效果,对于先于脑组织形态学改变的血流改变较为敏感,为评价药物临床疗效提供可靠的参考依据。而临床常用的CT扫描只能在病变组织有密度改变后才能显示其变化。
重庆医科大学第一附属医院董为伟教授等,应用SPECT ROI技术,通过半定量方式,研究通心络对脑梗死患者(22例)局部脑血流变化与临床神经功能缺损改善的关系。结果显示(图3),患者治疗前均有局部脑血流减少,治疗后15天,通心络(4粒/次,tid)组患者原脑血流减少区和对侧大脑半球镜像区域均有不同程度改善(P<0.05),神经功能缺损评分亦有改善(P<0.05),与丹参(4片/次,tid)治疗组相比差异显著﹙P<0.05),而丹参组上述改善均不明显。说明脑梗死患者服用通心络后随着其脑血流改善,神经功能缺损评分亦获得改善。提示,通心络对改善脑微循环,增加缺血区局部脑血流(rCBF)有肯定的作用,从而可减轻脑梗死缺血区及半暗带神经元迟发性损害,缩小梗死体积,促进脑神经功能恢复。
2.保护血脑屏障,减轻脑水肿
脑缺血再灌注后,血脑屏障(BBB)通透性显著增加,引起血管源性水肿甚至脑出血。静脉注射伊文思蓝(EB)可透过缺血再灌注后通透性增加的BBB进入脑组织,故测定脑组织EB含量可以反映BBB的损伤程度以及用于对药物治疗保护BBB作用的评价。此外,基质金属蛋白酶(MMPs)是一组能降解细胞外基质的蛋白酶,其在基底膜降解中起着主要作用,而后者是BBB结构破坏最主要的表现。研究发现,大鼠脑缺血-再灌注后12小时和24小时,在其梗死侧脑组织中MMP-9表达水平显著增高,同时血管源性脑水肿达高峰。因此通过测定MMP-9的表达水平,也能评价药物对BBB的保护作用。
华中科技大学同济医学院附属协和医院梅元武教授等,研究了通心络对脑缺血-再灌注大鼠血脑屏障的作用及机制。结果显示(表4),脑缺血-再灌注48小时,对照组(单纯脑缺血模型)和通心络治疗组(T1、T2组,剂量分别为0.5g/kg/d、1.0g/kg/d)大鼠脑缺血侧EB含量明显高于假手术组(P<0.01)而通心络组较对照组EB含量降低(T1组P<0.05,T2组P<0.01﹚,通心络两剂量组间无显著差异。应用RT-PCR和Western Blotting技术检测MMP-9表达,假手术组MMP-9和MMP-9mRNA表达水平均很低。脑缺血-再灌注48小时,对照组大鼠脑缺血侧MMP-9和MMP-9mRNA表达水平均显著增高,通心络治疗组则较对照组显著降低(P<0.01)。上述结果在通心络两治疗组间均无显著差异。结论,通心络治疗可降低梗死侧脑组织EB含量和抑制MMP-9表达,对脑缺血-再灌注大鼠的血脑屏障具有保护作用,并可减轻血管源性脑水肿。
同时观察大鼠损伤侧脑组织含水量,结果显示,在缺血2小时再灌注后1小时、1天和5天三个时间点时,通心络干预组(治疗组和预防组)大鼠脑梗死侧和非梗死侧含水量均明显低于未用药对照组(P<0.05)尤其是第1天时差异更显著(表5)。提示通心络胶囊可减轻脑水肿程度。
3.缩小脑梗死范围
在通心络对大鼠脑梗死体积影响的研究中,采用图像分析仪测定并运用公式计算TTC染色大鼠脑片梗死体积。结果显示,在缺血2小时再灌注后1小时,未用药对照组、通心络治疗组和通心络预防组大鼠脑梗死体积无显著差异。再灌注后1天、5天时,通心络治疗组和预防组大鼠脑梗死体积分别为(109±8.7)mm3、(132±8.9)mm3和(108±9.0)mm3、(128.5±9.3)mm3,明显小于未用药对照组的(121±9.2)mm3和(148±9.7)mm3(P<0.05)。结论,通心络干预可缩小大鼠脑梗死范围。
4.改善神经功能缺损,提高生存质量
四川大学华西医院周东教授等,研究通心络干预对急性脑梗死患者神经功能缺损的改善情况。结果显示,治疗前通心络治疗组和对照组神经功能缺损程度具有可比性,在服用通心络胶囊治疗后半年和1年,治疗组神经功能缺损均较对照组有显著改善(P<0.05)。
北京朝阳医院胡文立教授等,采用Barthel指数(BI指数),对通心络改善脑梗死患者神经功能缺损、提高日常生活能力进行评价。结果显示,入组时各组神经功能缺损具有可比性,治疗后15天、30天和90天时,通心络治疗组BI指数比本组治疗前和对照组均有显著增加(P<0.01)。说明通心络治疗可改善脑梗死患者神经功能缺损,提高患者生活能力。
总之,通心络具有一定程度的脑保护作用,能够促进脑血流的恢复,改善急性脑梗死患者神经功能缺损,提高其日常生活能力。