蛋白质组学：新时期寻求新突破

蛋白质是所有生命形式和生命活动的主要载体和功能执行者，蛋白质科学既是当代生命科学的前沿，也是生物技术与生物产业发展的重要源泉。“蛋白质组研究计划”作为四大基础研究计划之一，已被列入《国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006-2020)》。日前，以“蛋白质研究”为主题的第280次香山科学会议在北京举行，来自国内生命科学研究领域的多位专家，就我国未来蛋白质组学研究的目标和关键科学问题等进行了研讨。

相关研究方兴未艾

中科院生物物理研究所、“IBP-清华-南开”结构生物学联合研究组饶子和院士在题为“蛋白质研究展望”的主题报告中介绍说，生命体的生长发育、遗传变异、认知与行为、进化与适应性等一切生命科学问题的奥秘，都可以而且必须从蛋白质及其与其他生物分子的相互作用中找到证据和答案。蛋白质科学是研究生物体蛋白质的时空分布、结构、功能及其相互作用方式的科学，旨在揭示生命活动的本质和规律，是理解生命现象和开启人类健康大门的金钥匙。

北京师范大学生命科学学院何大澄教授介绍说，蛋白质组学研究在过去的十年中取得了巨大的进步，主要表现在三个方面：一是技术发展快速，尤其是在定量质谱、蛋白质芯片技术、蛋白质相互作用及复合物分析技术，以及相关数据库和分析软件等方面尤为显著；二是大量研究数据呈几何级数增加；三是研究正在从蛋白表达种类与数量谱向功能谱研究的转移，如疾病标志蛋白的研究目前正得到空前广泛的关注与开展，同时许多有影响的实验室已从开发技术和积累数据，转向寻求对生命科学问题的解决。

复旦大学生物医学研究院杨芃原研究员在“疾病分子标记物和药靶的功能蛋白质组学”的主题报告中，将国内外蛋白质组学研究动态的基本特点归纳为：生命科学前沿研究的发展和蛋白质组学新技术的涌现，使蛋白质组学的研究进入了可以规模化和通量化地研究功能蛋白质组的新时期，并正在重大疾病的研究中起到十分重要的作用。在疾病研究方面，目前国内外也正积极采用蛋白质组方法对心血管疾病等进行研究。随着现代分子生物学和细胞生物学在癌症研究中的广泛应用，癌症的发生机制正在逐渐被揭示。癌症的早期诊断和早期治疗呼唤灵敏、特异的肿瘤标志物的发现，研究癌症相关蛋白的修饰由于可能导致发现新的特异抗癌药物靶蛋白而备受关注。

研究技术面临新挑战

杨芃原研究员说，“十五”期间以及更早时期，我国对中国人类疾病(如肝病特别是肝炎和肝癌疾病)的研究给予了高度的关注，这些研究从一个侧面揭示了疾病发生和发展的机制以及疾病防、诊、治的分子标记物和药物靶标。但是，以肝脏疾病为例，由于肝脏疾病问题的复杂性和目前研究手段的不够完善，科学家发现，不同实验室用蛋白质组学技术寻找到的肝脏疾病的分子标记物和药物靶标还有较大的差异；同时，用蛋白质组学技术发现的分子标记物和药物靶标，和用基因组学技术和转录组学技术发现的也有较大的离散性。直到现在，国内外科学家对这种离散性尚没有一个很好的解释。

杨芃原研究员说，目前科学家发现，现有的技术只能分析和鉴定约l/3的高丰度和中丰度蛋白质，低丰度蛋白质的分离和鉴定仍然是一个艰巨的任务。因此，今后几年低丰度蛋白质的分离与鉴定新技术将是蛋白质组学研究的一个重要内容。何大澄教授认为，蛋白质组学研究技术上始终存在突出的难点包括对微量蛋白的检测、对大量获得初步鉴定的蛋白在生物学上的确认等，而对生物活性小肽和不同转录本的检测等，则是该技术所面临的新挑战。

着眼于解决关键问题

饶子和院士强调，后基因组时代的蛋白质科学研究呈现出规模化的特点，对蛋白质的研究需要整合多角度、多层次的研究信息并相互印证、互为补充。美国、英国和日本等发达国家积极面对后基因组时代生命科学规模化、集成化的挑战，纷纷启动了生命科学领域的大科学计划、筹建大规模或专业研究中心，并加强统筹规划、加大投资力度。

对即将实施的我国“蛋白质组研究计划”，军事医学科学院副院长、北京蛋白质组研究中心贺福初院士认为，应关注的重点基础科学问题包括：一是“人类基因组”、“水稻基因组”等的系统注解、破译，对应蛋白质组的建立，绘制其蛋白质“全组分谱”等；二是对人类、水稻等重要生物蛋白质作用网络及重要病原体与宿主相互作用网络等的结构及其组装、迁移、识别、调控规律的系统揭示；三是对具重要生理功能或重大病理意义的微生物、细胞、组织器官、系统中，蛋白质组及蛋白质作用网络的生物学功能的认识；四是生物信息学等系统生物学理论与技术体系的建立；五是人类重大疾病、作物重要农艺性状与重要微生物等的分子标志及药物、疫苗、诊断与作物、工业微生物改良等系列靶标的规模筛查与确认；六是突破制约蛋白质科学发展的技术瓶颈，培育一批生产尖端蛋白质组研究设备与产品并能占领国际市场的高技术企业。

“十一五”期间我国疾病蛋白质组研究将如何实施呢？杨芃原研究员说，“十一五”期间“重要疾病分子标记物和药靶的功能蛋白质组学”研究要解决如下关键问题：一是高丰度背景下的低丰度蛋白质的高效分离与富集和特效鉴定与分析的问题、规模化蛋白质后修饰谱的选择性鉴定和结构分析问题、通量化蛋白质相互作用和连锁图以及功能验证的研究问题等；二是重大疾病(如肝炎、肝癌)分子标记物和药物靶标的深层次的发现和验证问题，解决如何对蛋白质组学发现的潜在分子标记物和药物靶标，用功能蛋白质组学的技术和方法，加以规模化、通量化地确认和验证问题；三是如何用生物信息学比较组学的手段和系统生物学的手段，对功能蛋白质组学验证的分子标记物和药物靶标进行再分析和验证的问题，确实为疾病的防、诊、治提供可靠的分子标记物和药物靶标；四是针对药靶开展药物蛋白质组学的研究，筛选潜在的药物。