骨质疏松症发生机制和药物治疗研究进展
骨质疏松症是以骨量降低及骨微结构退变为特征的一种系统性骨病。目前,随着世界人口老龄化日趋明显,骨质疏松症的发病率逐年升高,由骨质疏松症所致的骨痛和骨折直接影响了中老年人的生存质量。该文综述了近年来该病的发病机制和药物治疗研究的进展。
骨质疏松症的发病机制
近年来,对于骨质疏松症发病机制的研究主要集中于骨保护素(OPG)/细胞核因子κB受体活化因子配基(RANKL)/细胞核因子κB受体活化因子(RANK)系统和Wnt信号通路。
OPG/RANKL/RANK系统
OPG/RANKL/RANK系统决定着体内成骨与破骨的平衡。巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)通过和前破骨细胞上的c-Fms受体相结合,协同RANKL诱导前破骨细胞融合为多核细胞并活化破骨细胞。同时,RANKL又可与前破骨细胞表面的RANK结合,促进破骨细胞活化后的溶骨再吸收。由成骨细胞分泌的OPG则可抑制RANKL与RANK结合,从而抑制RANKL-RANK系统的破骨作用,调节破骨和溶骨后再吸收的平衡。
Wnt信号通路
骨量丢失的研究及治疗热点,已逐渐从破骨细胞转移至成骨细胞和骨细胞。近年许多研究着眼于Wnt信号通路在调控成骨细胞分化和骨量调节中的作用。Wnt蛋白与fzl受体、低密度脂蛋白受体相关蛋白5(LRP-5)相结合后,在一些辅助因子的协同作用下,抑制糖原蛋白酶激酶3(GSK3)活性,从而稳定细胞内β-连环蛋白(β-catenin)水平,共同转录Wnt信号,活化成骨细胞的分化基因。β-连环蛋白的积聚亦可促进转录而增加成骨细胞数量和活性,促使骨形成。
骨质疏松症的药物治疗
伊班膦酸盐
MOBILE研究对比不同给药方式(150mg/月和2.5mg/日)对低骨量绝经后妇女骨密度(BMD)和骨转换标志物的影响。研究持续2年,结果表明每月给药的疗效更好。DIVA研究表明,静脉给药对BMD的改善优于口服给药治疗。这两项研究均支持,可采用每月口服150mg伊班膦酸盐或静脉注射3mg伊班膦酸盐治疗绝经后骨质疏松症。
阿伦膦酸盐
FIT研究已证实了阿伦膦酸盐在绝经后骨质疏松症所致骨折中的预防作用,其后进行了为期5年的FLEX研究,结果表明连续使用阿伦膦酸盐者较安慰剂组的临床椎体骨折风险显著下降,且长期使用安全,不良反应少。
唑来膦酸
一项应用静脉给唑来膦酸5mg/年治疗绝经后骨质疏松症的研究联合应用补充钙剂和维生素D。2006年的研究结果表明,椎体、非椎体和髋骨骨折风险较安慰剂组显著降低。如果此药能通过FDA批准,则用其治疗骨质疏松症将特别方便。
利塞膦酸盐
FDA已批准利塞膦酸盐用于治疗男性骨质疏松症。最近一项研究表明,利塞膦酸盐能增加BMD,并可以减少60%的新发椎体骨折。
在应用以上药物的过程中,应注意药物的不良反应。使用双磷酸盐可过度抑制骨转换,导致骨的微创伤不能修复和骨折愈合不良。唑来膦酸可致颌骨坏死,但极为罕见,治疗过程中应进行牙齿监测。其发病机制不明,多采取经验治疗。
选择性雌激素受体调节剂(SERMs)
2004年的CORE研究表明,口服雷洛昔芬8年能使侵袭性乳腺癌风险降低66%。STAR研究显示,分别连续5年应用他莫昔芬20mg与雷洛昔芬60mg后,抗乳腺癌作用相似,而且后者较前者发生血栓、青光眼事件较少。RUTH研究提示,60mg/d雷洛昔芬和安慰剂相比不增加冠心病事件风险。雷洛昔芬现已被批准用于绝经后骨质疏松症的预防和治疗,成为绝经后女性保持BMD和减少骨折发生的安全选择。
联合治疗:特立帕肽和阿伦磷酸盐
联合使用不同作用机制的药物是建立重要治疗策略的新方向。2003年的2项研究表明,双磷酸盐与甲状旁腺激素(PTH)联合使用削弱了PTH促进成骨的作用。PaTH(PTH联合二膦酸盐)研究提示,使用促成骨药物后继以抗吸收药物对保持BMD十分必要。这就给我们提供了治疗的新思路,即甲状旁腺激素的活性片段特立帕肽联合阿伦磷酸盐治疗骨质疏松症。
最新药物治疗
雷奈酸锶(strontium ranelate)是一种可以同时抑制骨重吸收和促进骨形成的药物,能使绝经后骨质疏松症所致的椎体骨折减少40%。最近TROPOS研究显示,应用雷奈酸锶2g/d治疗达3年后,患者的非椎体骨折及所有脆性骨折均减少。对于年龄超过74岁、股骨颈骨密度T评分≤-3.0的高危女性,髋骨骨折风险减少36%。服药者对该药耐受性好,有轻度消化道不良反应,如恶心、腹泻,治疗3个月后可缓解。
狄诺塞麦(denosumab)为高亲和力的RANKL单克隆抗体,可阻断破骨细胞成熟。动物实验证实此药可减少骨量丢失。一项研究纳入412例低BMD绝经后女性,分别给予阿仑磷酸盐70mg/周和每3个月或6个月狄诺塞麦1次,结果显示12个月后狄诺塞麦组患者的腰椎骨和髋骨密度均显著增加。
维生素D和钙剂
关于维生素D的分子及细胞作用机制的研究已取得较大进展,但关于维生素D的使用剂量及补充钙剂是否能预防骨折仍有争论。
Dawson-Hughes等的研究提示25-羟化维生素D(25-OH D)及维生素D补充量必须达到足够水平才可以保证钙吸收和骨质健康。部分专家指出,25-OH D的充足水平为28~32ng/ml,对骨折预防的最适宜水平为20~32ng/ml,每日需要摄入维生素D3的平均量为800~1000IU。
Holick等的调查指出,50%北美妇女的25-OH D 水平小于30ng/ml,而这些人正在服用各种治疗骨质疏松症的处方药,其中60%患者每天服用至少400IU维生素D,但维生素D水平并不足够高。因此,医师建议治疗绝经后骨质疏松症时应加大维生素D的剂量。2005年公布的一项荟萃分析显示,每天补充700~800IU维生素D 能减少26%的髋骨骨折和23%的非椎体骨折。
同时,亦有相反报道指出50~79岁绝经后妇女连续7年每日服用400IU维生素D3和1000mg碳酸钙,并未预防髋骨骨折,髋骨骨密度轻度改善,但也增加了肾结石的风险。但此研究可能存在依从性差、基线钙摄入高及维生素D3剂量太低的问题。