专家谈口服结肠定位给药制剂研发现状

我国大约有84万溃疡性结肠病（UC）患者，却缺少有效的口服制剂。人们看到了口服结肠定位给药制剂诱人的前景，十几年以来，相关研究项目如春云初展，引人入胜。但是目前绝大多数项目仍停留在实验室阶段，达到产业化的产品寥寥可数。2005年初春，在清华大学一间洒满阳光的实验室里，记者对我国著名释药系统专家梁秉文教授进行了采访，这位对结肠定位给药制剂“情有独钟”的教授谈了他对我国结肠定位制剂发展现状的看法。

研究需要“提速”

2000版《中国药典》对pH依赖型结肠定位给药制剂的体外测试标准做出了规定，为我国发展结肠定位给药制剂开启了大门。然而，国内已经起步多年的结肠定位给药制剂研究大多仍未走出实验室研究阶段。在梁教授看来，相对于其他缓控释制剂，我国结肠定位给药系统研究需要“提速”。出于对定位释药技术发展的责任感，近年来梁秉文教授与徐惠南、陆彬、李汉蕴等药剂学专家多次向有关部门呼吁完善相关的理论体系和建立技术平台，以推动其走向产业化。

据梁秉文教授介绍，目前结肠定位给药制剂研究主要集中在两个方面：结肠病变的治疗和易被胃酸破坏或被胰酶代谢失活药物的传递。结肠部位的一些常见病、多发病（如UC、结肠癌）一直是困扰患者和医生的疑难病症。中药灌肠汤剂仍是目前惟一对UC具有明显效果的剂型。但它只能通过灌肠治疗，会给病人带来痛苦和不便。注射剂毒副作用大，不能长期用药。而灌肠汤剂处方中的主要成分若经口服，或对胃肠有刺激或易被胃液所分解吸收，难以达到灌肠治疗的同样效果。但是，如能结合不同释药机理，将其改制成口服结肠定位给药制剂，就可避免上述因素。这是中药制剂现代化的一个有益的尝试，具有很好的市场前景。2001年以来，在梁秉文教授的主持下，清华大学工业研究院在国内率先研制出中药结肠定位给药制剂——复方苦参结肠定位胶囊并已进入临床试验，为国内结肠定位给药制剂的研究开创了良好先例。

释药机理不同 研发思路各异

研制口服结肠定位给药制剂依据的释药机理主要有四：一是利用胃肠道的时滞效应，即药物经口服，依次经胃、小肠到达结肠需6小时左右的时滞，在口服制剂中采用时间依赖性高分子材料延迟药物释放，达到在结肠定位释放的效果（时滞型）。二是利用胃肠道pH值差异，采用pH依赖型高分子材料制成口服制剂（pH依赖型）。三是使用可被酶解的特定材料，利用结肠内菌群所产生的酶（氮还原酶、糖苷酶、葡萄糖苷酸酶等）的水解作用，使药物与载体之间的连接键断开（前体药物型）。四是利用肠道厌氧菌对非淀粉类多糖的发酵，将多糖骨架或包衣与药物一起制成口服制剂，达到定位释放的效果（菌群激活型）。

梁秉文教授指出，目前已经上市的结肠定位给药系统多为pH依赖型，其包衣材料大都采用pH依赖型丙烯酸树脂，国外较为成功的产品有5-氨基水杨酸结肠定位片、柳氮磺吡啶和布地奈德。单纯利用时滞效应或pH值差异设计的结肠定位给药制剂都难以达到理想的定位释药效果。如利用时滞效应控制药物在结肠释放时还必须考虑到食物的类型、做到个体化释药，否则可能影响药物的生物利用度。而研制pH依赖型药物时需要考虑到，除胃中pH值较低外，小肠和结肠的pH值差异较小，且由于结肠内细菌的作用和在病理情况下，结肠pH值可能比小肠还低，因此药物定位释放的准确性难以把握。此外，前体药物虽然可达到较准确的定位释放，但通常仅被用于治疗肠道感染性疾病。而多糖骨架在肠道内被降解的时间较长，通常完全降解需要12小时以上。

梁教授认为，从各类结肠定位给药制剂的性能、工艺的难易程度、生物相容性及生物利用度来看，综合时滞效应和胃肠道pH值差异的设计是比较合理的。利用结肠酶的作用设计时，如何使载体材料在结肠快速降解，以及寻找无毒的高分子材料是研发的核心。在此领域有望出现一批比较理想的载体材料。除此之外，压力控制型及脉冲塞囊等新型结肠定位给药系统是国外研究人员近来关注的热点。

口服结肠定位给药制剂的优势

理想的口服结肠定位给药制剂可提高药物在结肠部位的局部浓度，充分发挥药物的治疗作用，避免药物在胃及小肠的吸收，降低药物的不良反应，提高易被胃酸破坏或被胰酶代谢的药物（如蛋白质、多肽类大分子药物）的生物利用度；还可通过结肠对药物择时性吸收的特点，治疗晨僵、哮喘等时辰性疾病。