肾细胞癌分子靶向治疗

肾细胞癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一,其发病率占泌尿系肿瘤的第二位,占全身恶性肿瘤的2%。统计数据表明,约四分之一的肾细胞癌患者在发现时已发生转移。目前肾细胞癌的治疗仍以根治性手术为主,但术后复发率达20%以上,且放、化疗效果不佳。研究显示,肿瘤分子靶向治疗的出现,为解决这一问题提供了可能。

对肾细胞癌的分子生物学最新研究发现,肾透明细胞癌(占肾细胞癌75%以上)具有极高的VHL基因突变率。该基因突变可引起细胞组织缺氧反应信号传导机制异常。由这种机制诱导的基因包括血管内皮生长因子(VEGFR)、血小板源性生长因子(PDGFR)、转化生长因子α和碳脱水酶IX等,这些为该病的分子靶向治疗提供了潜在的新靶点。

索拉非尼是新开发的第一个口服的多激酶抑制剂,靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶,这些激酶包括RAF激酶、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板源性生长因子受体β(PDGFR-β)、KIT、FLT-3和RET。索拉非尼具有双重抗肿瘤效应,一方面,它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路,直接抑制肿瘤生长;另一方面,它又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成,间接抑制肿瘤细胞生长。

索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的一项Ⅱ期随机临床试验共纳入202例患者,治疗总有效率是71%,无进展生存期为24周,对照组为6周(P=0.0087)。这些结果促使随后进行了一项Ⅲ期随机对照试验(纳入903例难治的肾癌患者),治疗组的无进展生存期为24周,对照组为12周(P<0.00001)。2006年5月,美国临床肿瘤学会(ASCO)年会公布的数据显示,索拉非尼在治疗晚期肾细胞癌方面效果显著,治疗组患者的无进展生存期比服用安慰剂者延长了1倍。同时,服用索拉非尼的患者有74%出现肿瘤体积缩小,而安慰剂组只有20%出现。FDA已于2005年12月批准索拉非尼治疗晚期肾细胞癌,其已于2006年11月底在中国上市。

另一种多靶点药物Sunitinib的作用靶点包括VEGFR、PDGFR、FLT-3和KIT。该药治疗难治性转移的肾细胞癌的两项Ⅱ期试验证实口服该药可临床受益,且毒副作用小。第一项试验包括了肾细胞癌的所有组织亚型,客观有效率为40%。第二项试验对入组者进行了限制,限定为透明细胞癌、曾接受肾切除术的患者,根据实体瘤疗效评价标准确定治疗后病情进展情况。该项研究共纳入106例患者,有效率为39%,包括1例完全缓解的患者。Sunitinib已于2006年1月获FDA批准治疗晚期肾细胞癌,但在我国尚有待进行临床试验。

人们对肾细胞癌的自然发展史和分子遗传学的了解等方面的进展,已使肾细胞癌的治疗模式发生了变化。新一代的靶向治疗药物已经显示了极大的优势并取得了令人振奋的有效率,索拉非尼等多靶点药物有望延长晚期肾癌患者的无进展生存时间。