表观遗传学研究推动生命科学进步

日前，国家自然科学基金委员会召开了以表观遗传学为主题的“双清论坛”，组织我国表观遗传学领域有代表性的专家进行研讨，为自然科学基金委员会在表观遗传学领域的重大项目投入进行前期准备。参加此次论坛的专家之一，清华大学医学院表观遗传学与癌症研究所、教育部长江学者特聘教授孙方霖会后介绍了表观遗传学研究在国内外的现状和该学科令人激动的无限前景。

重点研究表观遗传密码

孙方霖教授介绍，“表观遗传学”是与“遗传学”相对应的概念，是在研究与经典孟德尔遗传法则不相符的许多生命现象过程中逐步发展起来的。长期以来，一直有一种困惑困扰着研究遗传与进化的学者们，他们发现除了基因序列外，似乎有另外一些因素影响着基因的表达。而这些因素所起的作用，又往往因环境、个体的差异而各不相同。这些因素究竟是什么？在什么样的情况下起作用？所起的作用有多大？这些就是表观遗传学所要研究的内容。

表观遗传学被定义为“在基因组序列不变的情况下，可以决定基因表达与否并可稳定遗传下去的调控密码”。这些密码包括DNA的“后天性”修饰（如甲基化修饰）、组蛋白的各种修饰等。与经典遗传学以研究基因序列决定生物学功能为核心相比，表观遗传学主要研究这些“表观遗传密码”的建立和维持的机制，及其如何决定细胞的表型和个体的发育。因此，表观遗传密码构成了基因（DNA序列）和表型（由基因表达谱式和环境因素所决定）间的关键信息界面，它使经典的遗传密码中所隐藏的信息产生了意义非凡的扩展。

表观遗传学的研究将有助于我们回答这样一些问题：什么机制导致同一个细胞内的等位基因（DNA序列完成相同）发生了功能上的差异？这种差异机制是如何建立又是如何在连续的细胞传代中维持下去的？从一个单个受精卵发展成人体中两百多种不同类型细胞的过程中DNA的序列也是不变的，这一过程被认为主要受“表观遗传密码”的调控，这一密码是什么？从根本上说，这些问题的解答将推动人类对生命进化理论认识的深化和革新。

国外研究蓬勃开展

表观遗传学是上世纪80年代后期逐渐兴起的一门新学科。自上世纪80年代以来，分子生物学技术的发展也将表观遗传学的研究推向一个前所未有的高潮。

孙方霖教授谈到，尽管表观遗传学研究已有一段时间，但其真正受到广泛重视并取得进展还是近10年的事，特别是在2000年以后，表观遗传学研究已成为当今生命科学研究的前沿和热点。正如DNA双螺旋结构的解码者、诺贝尔奖获得者Watson所说的：“你可以继承DNA序列之外的一些东西。这正是现在遗传学中让我们激动的地方。”

欧盟早在1998年就启动了解析人类DNA甲基化谱式的研究计划——“表观基因组学计划”，以及旨在阐明基因的表观遗传谱式建立和维持机制的“基因组的表观遗传可塑性研究计划”。目前，美国癌症研究联合会和世界卫生组织里昂抗癌中心正在筹备两个与疾病相关的“表观遗传组学研究计划”。不久前，美国国立卫生研究院利用由“路标计划”管理的新基金，启动了“表观基因组学研究计划”，一批表观遗传学项目和研究人员将获得数百万到上千万美元的经费支持。

此外，自2001年以来，世界多家知名跨国制药公司陆续开始设立表观遗传学研究中心。

国内进展令人鼓舞

我国科技部于2005年开始启动在表观遗传学方面的研究工作，启动了“肿瘤和神经系统疾病的表观遗传机制”的“973”计划研究项目，重点在于探讨肿瘤和神经系统疾病发病过程中的表观遗传学机制。

目前，我国在表观遗传学的研究至少涵盖了DNA的甲基化修饰与功能、组蛋白的表观修饰与功能、癌症和神经疾病的表观遗传调控、染色质重塑、结构与功能等重要领域，部分研究小组在表观遗传学领域取得了可喜的进展，多项研究成果在包括《细胞》、《自然》等在内的国际权威学术刊物上发表。其中，有代表性的工作包括：中国科学院院士、上海生命科学研究院裴钢率领的研究组开展了肾上腺激素受体GPCR与表观遗传调控的研究；孙方霖教授领导的研究组发现了不中表观遗传调控的差异，并研究了组蛋白和表观遗传蛋白对染色质高级结构的调控等。

同时，国内从事表观遗传学研究的队伍也在壮大。随着研究的不断深入，相信一些从事人类重大疾病研究、干细胞研究、体细胞重编程研究、衰老研究、神经科学研究等的科学家都将加入到这个领域，因为这些科学问题的分子机制都离不开表观遗传调控。

孙方霖教授欣喜地说，从总体上来讲，我国在表观遗传学领域已形成一定的研究规模，并显示出参与国际前沿学科竞争的能力。

关键问题期待突破

“目前表观遗传学虽然已取得一些重要进展，但许多重大的关键问题仍然有待突破。”孙方霖教授如是说。

在未来的5~10年中，表观遗传学的研究将主要围绕这样一些主题展开：在表观遗传的机制与功能方面，表观遗传信息的建立和维持、表观遗传修饰、与表观遗传调控相关的非编码RNA的研究仍将持续相当一段时间；如何将细胞信号网络与表观遗传修饰、染色质重塑乃至基因表达等不同层面调控网络整合，深入认识从信号到表观遗传调控乃至个体生长、发育和对环境适应的分子机理，都是需要解决的重要问题。

表观遗传学在重大医学问题的研究上，将着力弄清表观遗传在干细胞分化与组织再生过程中的作用机制；表观遗传如何调控学习和记忆能力；表观遗传密码与寿命的关系；表观遗传在重大疾病发生发展中的作用；表观遗传机制在DNA损伤与修复过程中的功能；表观遗传在不同性别中的作用差异等等。

孙方霖教授认为，表观遗传学是一个令人激动并有望推动生命科学一系列重大突破的新前沿学科，如何抓住这难得的历史机遇，从一些关键科学问题入手，最终促成我国生物医学的飞跃发展，并最终领先于世界，是值得我们深思的问题。