结直肠癌的辅助治疗:从化疗到靶向治疗
辅助性化疗大大提高了Ⅲ期结直肠癌的无病生存期(DFS)。辅助性治疗出现以前,Ⅲ期结直肠癌(CRC)的3年无疾病生存率大约是44%~52%。
5氟尿嘧啶(5-FU)单药治疗
通过使用不同的5-FU方案使得Ⅲ期结直肠癌病人的3年DFS提高到61%~67%。静脉推注5-FU联合亚叶酸(LV)的系列临床研究奠定了5-FU作为标准性辅助化疗的地位。研究结果确实对单药治疗方案提供了一些指导,如6个月疗程和12个月疗程的疗效相同;36周疗程的疗效并不明显优于24周;小剂量LV和大剂量的效果一样。随后的研究显示连续输注5-FU的方案比推注5-FU耐受性更好,两者的有效率和生存率相当。对于Ⅲ期的CRC病人,口服卡培他滨比推注5-FU/LV的耐受性更好,其疗效也相当(3年DFS是64%对61%)。QUASAR临床试验的结果提示Ⅱ期病人进行辅助5-FU治疗是有益的,和非辅助治疗相比,辅助治疗降低了5年复发率(22%对26%),且提高了总的生存率(80%对77%)
联合治疗
在辅助性化疗中5-FU/LV经常联合伊立替康和奥沙利铂。总体上5-FU联合伊立替康的方案还没有取得令人鼓舞的结果。静脉推注5-FU/LV和伊立替康的联合治疗方案与显著毒性作用相关。纳入1264例病人的CALGB C89803临床试验显示,5-FU/LV联合伊立替康的IFL方案和单独滴注5-FU/LV相比,DFS还略微低些。纳入400例Ⅲ期高危病人的ACCORD2试验显示,滴注5-FU/LV联合伊立替康方案和单独滴注5-FU/LV相比,前者的3年DFS也略微低(51%对60%,P=0.22)。最近报告的PETACC3临床试验规模更大,包含2094例Ⅲ期患者。结果显示,与单独滴注5-FU/LV相比,滴注5-FU/LV联合伊立替康3年DFS提高了3%(63.3%对60.3%,无显著差异)。矫正分析表明,联合治疗组的3年DFS虽然提高程度很小但有显著差异(65.2%对60.4%,P=0.021)。
奥沙利铂和静脉推注5-FU/LV的联合治疗方案也有明显的毒性;不过,奥沙利铂和滴注5-FU/LV的联合治疗方案可降低毒性并提高疗效。在纳入2246例Ⅱ期(40%)和Ⅲ期病人的MOSAIC临床试验中,和单纯的5-FU/LV方案相比,滴注LV5FU2加85mg/m2的奥沙利铂(FOLFOX4)的联合治疗使4年DFS提高了6.6%(P<0.001)。虽然无论Ⅱ期病人还是Ⅱ期高危病人的危险程度下降均不明显(分别下降了18%和24%),但降低程度和Ⅲ期病人相当,说明治疗效果是比较稳定的。据报告FOLFOX4方案常见的毒性反应包括中性白细胞减少症、腹泻、呕吐和3级神经病。不过,与治疗相关的死亡病例没有增加。纳入2407例病人的NSABP C07临床试验表明,和单独滴注5-FU/LV比较,5-FU/LV和奥沙利铂的联合治疗方案(FLOX方案)可以使3年期的DFS提高4.9%(76.5%对71.6%,P<0.004)。FLOX方案中3/4级神经病比MOSAIC试验中的FOLFOX4方案低4%,但是3/4级腹泻发生率较高(38%对11%)。
靶向分子药物
在研究晚期CRC的一线或二线药物治疗的临床试验中,已发现抗血管内皮生长因子的贝伐单抗(bevacizumab)和抗表皮生长因子受体的西妥昔单抗(cetuximab)可以提高很多含有5-FU/LV和奥沙利铂或伊立替康的联合治疗方案的疗效。一般在提高疗效的同时不增加严重副作用。例如,在化疗方案中加贝伐单抗后,中性白细胞减少症、腹泻、过敏或皮疹的发生率不会增加,不过会增加血栓症(2%~3%),高血压(6%)和肠穿孔(1%~2%)的发生率。而在化疗方案中加西妥昔单抗后腹泻、过敏及皮疹的发生率分别提高了15%、1%和9%,但并不增加中性白细胞减少症、血栓症、高血压或肠穿孔的发生率。
贝伐单抗
在AVANT试验中,3450例Ⅱ期或Ⅲ期(N=2880)的结直肠癌病人接受以下治疗:(1)接受FOLFOX4治疗24周后再观察24周;(2)接受FOLFOX4联合贝伐单抗(每2周5mg/kg)治疗24周后继续接受贝伐单抗(每3周5mg/kg)治疗24周;或者(3)接受XELOX联合贝伐单抗(每3周7.5mg/kg)治疗24周后接受等剂量的贝伐单抗治疗24周。主要终点是Ⅲ期病人的3年DFS;次要终点包括安全性、总生存率、药物经济学和治疗的方便程度。对高危Ⅱ期病人的ECOG E5202试验中,18号染色体上的微卫星稳定但有杂合子性丢失的患者随机分配到FOLFOX组 或 FOLFOX联合 贝伐单抗治疗组。这次试验是首次根据肿瘤生物学标记进行靶向治疗的Ⅲ期临床试验。
展望
还有其他很多辅助治疗中的问题需要通过临床试验加以解决。比较6个和12个疗程的FOLFOX方案将有助于证实是否在不降低疗效的前提下可以减少和FOLFOX有关的神经病的发病率。另外应该比较XELOX方案和FOLFOX方案的疗效,以决定是否口服卡培他滨能在标准辅助治疗中代替5-FU。通过直接比较6个月疗程和12个月疗程的贝伐单抗疗效有助于确定贝伐单抗的最佳疗程。