储库型制剂妇科应用研究进展

所谓储库（Depot）型制剂，一般指通过非肠道途径给药的埋植或可注射的缓控释制剂，是药物给药系统（DDS）中的一种。该类制剂的应用发展经历了三个阶段：采用药物和疏水性介质组成油性溶液或混悬的注射剂、采用药物装在惰性材料微管内或是与其在熔融状态下制成骨架微管埋植于体内、可生物降解的微粒（微球/微囊）注射剂。目前在妇科领域中，储库型制剂作为合成激素类计划生育药物和抗肿瘤药物制剂的优点已受到临床医师的高度评价，将储库型制剂应用于妇科领域的制剂学研究也取得了积极的进展。

油性溶液或混悬型缓释注射剂

将药物与油制成油性溶液或混悬型注射剂是最早的储库型制剂类型，直至今日，这一类型的制剂仍在妇科临床被广泛应用，目前常用的庚酸炔诺、己酸羟孕酮等就属于此类。

这类制剂的突出优点是，油性溶液/混悬剂肌注后会在局部形成“储库”即Depot，溶解或混悬的药物分子随后从油性制剂中分配进入体内水性间隙，再逐渐进入血循环，发挥其疗效。长效油性注射剂具有用药次数少、药物浓度可持续有效的优点，减少总剂量而不影响其疗效，所以从药物经济学角度考虑是一种实用的剂型。

但近年来的相关研究也发现，该类制剂在应用中仍存在一些需要解决的问题。一方面，由于采用疏水介质，长效油性注射剂的注射部位可出现局部疼痛和刺激，为减少组织损伤和局部硬块的产生，肌注量一般不超过2毫升，而且每次注射要变换进针位置。另一个问题是油性注射剂长期使用后过慢的油清除率可能导致局部囊肿，油滴易位后产生肺微栓塞和局部淋巴结病，此外也有引起过敏反应的报道。

植入型制剂

植入型制剂（也称埋植剂）是另一种类型的储库型制剂，给药一般要采用手术植入和手术取出。近来在临床广泛应用的埋植剂主要有两种类型。

一种是管型埋植剂。研究较多的管型埋植剂的生物活性物质主要为孕激素，其功能多用于避孕，如氯地孕酮、甲地孕酮、炔诺酮、三烯高诺酮、18-甲基炔诺酮（LNG）、地索高诺酮、孕二烯酮等。目前临床应用十分广泛的LNG植入剂左炔诺孕酮（Levonorgestrel）是世界上公认的长效埋植避孕药，至今世界上已有60多个国家批准使用该药。

作为国家“九五”科技攻关项目，我国也自行研制成功含孕二烯酮的单根型皮下埋植剂，使用期限为5年，具有药物活性强、埋植根数少、避孕效率高、不易破损、易于取出等优点。而且由于该药物的代谢产物具有一定的雌激素样活性的独特之处，使点滴出血等月经副反应大为减少，更易于为广大育龄妇女所接受。

临床研究表明，埋植剂除能明显延长制剂在体内释药时间外，还能增强药物的生物活性，改善药物生物利用度。如醋酸甲地孕酮制成硅橡胶管，在皮下控释给药，其延缓着床、抑制生育作用和抗排卵作用是常规混悬注射剂的7～13倍。但目前常用的埋植剂也具有植入根数太多的缺点，所以开发单位往往采用提高载药量以减少植入根数。

另一种是骨架型埋植剂，即将药物和硅橡胶混合均匀，加入少量催化剂（辛酸亚锡）混匀后，放入模具内于高温中放置过夜，让其硫化，制成棒状或小丸型植入剂。

目前多采用生物降解聚合物，特别是聚酯类化学合成聚合物，如聚乳酸、聚羟基乙酸或两者的共聚物丙交脂-乙交酯共聚物（PLGA）作为可生物降解埋植剂的骨架材料。阿斯利康公司研制成功的戈舍瑞林（Goserelin，诺雷德）可注射埋植剂，系将多肽类药物戈舍瑞林与PLGA在熔融状态下混匀后经一多孔装置挤出，挤出物直径1毫米，经切割成一定长度的条状物（剂量3.6毫克），灭菌后直接密注射器内待用。该制剂可经针头直接注射于皮下或肌肉，基质在体内可逐步降解，这种新型埋植剂彻底改变了埋植剂必须经过手术途径植入或取出的问题。

生物降解微球注射剂

近十多年来用于妇科疾病治疗最成功的长效注射剂是促性腺激素释放激素（LHRH）类似物微球注射剂。LHRH是10个氨基酸组成的小分子多肽。它由人体或动物的下丘脑分泌后迅速由垂体门脉转运至垂体，调节促性腺激素（GTH），控制性激素的合成和分泌，后者再调节性器官的生长发育。当外源性LHRH或其类似物以生理脉冲频率（每90分钟/次）短期、小剂量补充时，对垂体性腺系统起促进作用，临床用于治疗性功能低下、不排卵、青春期延缓等症状；而以非生理脉冲频率长期、大剂量补充时，可抑制垂体分泌黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），导致性分泌能力下降、性器官萎缩，临床用于治疗一些激素依赖性疾病，如乳腺癌、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、前列腺癌等。

目前，可注射多肽蛋白类药物微球已成为国内学者研究的热门项目。如上海医药工业研究院在承担国家“九五”攻关项目期间率先研发了可缓释一个月的丙氨瑞林生物降解微球注射剂，并经动物试验证明其有可靠的缓释效果；随后，又采用国内自主开发的PLGA成功开发了亮丙瑞林-PLGA微球注射剂。该品种目前正在积极作产业化前的准备工作。

此外，近年来有不少利用生物降解聚合物制成可注射的原位凝胶注射剂的报道。这也是一种很值得注意的动态。

可生物降解微球注射剂明显提高了患者用药的依从性，微球可通过普通注射器注射给药，其缓释作用可根据临床需要达数周、数月之久；而且微球在注射局部不会像埋植剂一样产生明显的刺激性，骨架材料可缓慢溶蚀吸收，所以也避免了埋植剂必须采用手术途径植入或移除的缺点。因而该制剂有其他长效制剂无法比拟的优势。