新型非甾体抗炎药研究进展

非甾体抗炎药（nonsteroidal anti－inflammatory drugs，NSAIDs）是一类具有抗炎与镇痛作用的药物，是全世界范围内使用最广泛的一类处方药。该类药物的使用起源于古希腊及古罗马人用柳树皮治疗炎症、疼痛及发热，后证明其中起作用的成分为水杨酸。自德国化学合成阿司匹林（乙酰水杨酸）并正式用于临床以来，保泰松、消炎痛、丙酸类药物以及息康类药物等NSAIDs相继问世，这些药物在解除疼痛与抗炎方面并不优于阿司匹林，但安全性较后者为高。

所有的NSAIDs具有共同的作用机理：通过抑制环氧合酶（cyclooxygenase，COX）的活性进而阻断花生四烯酸转化为前列腺素、前列环素和血栓素A2（TXA2）的过程。前列腺素可使血管通透性增加，是介导一切炎症的必要因子，并与疼痛产生有关，因此抑制COX可产生抗炎止痛作用。然而NSAIDs不能消除炎症产生的基本原因，同时由于前列腺素具有抑制胃酸分泌、保护胃黏膜、调节肾血流、增加肾小球滤过率、抑制血小板聚集及促进钠排泄、降低血压等作用，因此使用NSAIDs会产生胃肠道副反应（胃肠黏膜糜烂、溃疡、出血、穿孔或胃肠道梗阻），会引起肾脏损害（急性肾功能不全、间质性肾炎及肾坏死等），还可引起血液系统、中枢神经系统、皮肤和肝脏等处的副作用，其中以胃肠道副反应最常见。

降低NSAIDs的副作用有多种措施，如减少NSAIDs的剂量、NSAIDs选择采取个体化、与抗溃疡药合用等，但它们均非理想的措施。寻找安全而且有效的NSAIDs多年来一直为科研人员所广泛关注。

十余年来的研究表明，白介素－1（IL－1）能诱导细胞合成COX蛋白，而糖皮质激素能抑制IL－1诱导的COX活性增加，却不能抑制基础COX的活性。人们继续研究发现机体内COX有两种同工酶：COX－1和COX－2。COX－1是在正常生理条件下持续存在的酶，其催化产生的前列腺素对胃黏膜、内皮、血小板和肾脏起保护作用，COX－1受到抑制将引起我们常见的NSAIDs的副作用，故而将COX－1称为基础性酶；COX－2在正常未被刺激的细胞中并不存在，它在白细胞、血管平滑肌细胞、人类风湿性滑膜细胞、神经元等细胞中受到有丝分裂原和细胞因子、内毒素等的作用诱导产生，所以COX－2被称为诱导性酶。由COX－2催化合成的前列腺素与炎症、疼痛和发热有关。如果仅仅COX－2受到抑制，则不会引起常见的NSAIDs的副作用。传统的NSAIDs对COX－1及COX－2均有抑制作用，它们无法避免由于抑制COX－1所带来的众多副作用，因而开发特异性COX－2抑制剂就成为当前研究热点之一。

Picot等与Kurumbail等通过X线衍射技术确定了COX－1与COX－2的结构及二者的构效关系。Kurumbail认为COX－1与COX－2均通过相同的C端催化结构域来发挥作用，不同之处为靠近C端的第523位氨基酸在COX－2为较小的缬氨酸，从而在第523位缬氨酸与第120位精氨酸之间可形成一亲水侧袋，而COX－1的第523位氨基酸为结构较大的异亮氨酸，不能形成亲水侧袋。Kurumbail还证实传统的NSAIDs末端均有羧酸或烯醇酸与COX－1的第120位精氨酸结合，进而阻断了C端催化结构域对花生四烯酸的催化作用。在此基础上，Pennin等设计了一种特异的COX－2抑制剂塞来昔布（celecoxib），该药没有与COX－1的第120位精氨酸结合的部位，而是通过磺氨侧链与COX－2的亲水侧袋结合发挥特异性抑制COX－2的作用。

那么，COX－2特异性抑制剂真的如理论估计的一样安全有效吗？针对这一问题，1996年以来科研人员进行了大量研究。有多项随机、双盲、活性药物对照的多中心临床药理试验证实，该类药物对关节炎患者的抗炎止痛效果可靠，而与传统NSAIDs相比胃肠道不良反应的发生率显著降低。但亦有报道认为COX－2特异性抑制剂与传统NSAIDs对肾脏损害的发生率一致。

迄今为止我们对COX－2特异性抑制剂的认识还不充分，在COX－1与COX－2的关系上还有争议。有研究表明COX－1也参与炎症反应，而COX－2并非均为诱导产生，且COX－2对维持肾脏功能有重要意义。目前我们针对COX－2特异性抑制剂进行的均是短期临床试验，尚无充分证据证明COX－2特异性抑制剂的安全性，NSAIDs的安全性问题仍然需要我们认真对待。