拉米夫定治疗慢性乙肝研究

据估计，全球慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者多达3.6亿，我国占1.2亿。慢性感染者中50％～75％有活跃的病毒复制和肝脏炎症改变，部分可进展为肝硬化、肝衰竭或肝癌。

抗病毒治疗是慢性乙型肝炎的根本治疗方法，其基本治疗目标是清除HBV或永久抑制HBV的复制，降低HBV的致病性和传染性，消除或减轻肝脏的炎症和坏死。目前，公认有效的抗病毒的治疗药物主要是干扰素和拉米夫定等。拉米夫定是第一个获得FDA批准的口服抗病毒药物，它的问世推动了慢性乙型肝炎治疗的进程。现就拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的研究情况简述如下。

拉米夫定（Lamivudine）的成分是硫代脱氧胞嘧啶，为一种核苷类似药。拉米夫定对HBV的抑制作用首先由Benhamou等在1996年治疗伴HBV感染的HIV感染时发现，经过临床试验后引起关注。拉米夫定作用于逆转录酶和HBVDNA聚合酶，干扰HBVDNA的逆转录过程，阻断HBV复制。拉米夫定在肝细胞内磷酸化后，形成拉米夫定三磷酸盐，与三磷酸脱氧胞嘧啶核苷竞争性结合DNA聚合酶，中止DNA链延长，抑制DNA复制。但是，拉米夫定三磷酸盐对宿主细胞的DNA聚合酶没有或很少有抑制作用，并且不使宿主细胞DNA链延长中止。

拉米夫定使DNA合成减少，但它并未阻断3.5kb的mRNA经翻译合成HBeAg的作用。因此，HBVDNA虽很快减少，并早期发生阴转，但HBeAg仍呈阳性。只有在3.5kb的mRNA也明显减少之后，HBeAg才会减少。另外，共价闭合环状DNA（cccDNA）在肝细胞内的储存导致HBV持续感染。拉米夫定可以阻止新生的cccDNA的生成，但对已储存在肝细胞内的cccDNA无作用，储存的cccDNA的清除只能靠自身的耗竭。这些特点决定拉米夫定的疗程要较长。

1997年Nevens报道，将51例慢性乙型肝炎患者随机分为3组，分别接受每日25毫克、100毫克、300毫克拉米夫定共24周的治疗，结果全部病例均有HBVDNA水平下降，HBVDNA阴转率依次为58％、93％、88％。试验中还发现每日100毫克为最佳剂量。姚克弼等采用多中心、随机双盲、安慰剂对照治疗，口服拉米夫定100毫克，每日1次，治疗12周后再开放性治疗40周。结果表明，治疗2～4周时，HBVDNA水平明显下降，12周时治疗组HBVDNA累计阴转率达90％以上。范桂玲等报道，用拉米夫定每日150毫克口服，连续1年，治疗128例慢性乙型肝炎。治疗两个月，外周血HBVDNA有53.3％阴转，4个月阴转率达82％，而12个月时高达96.1%。