调血脂新药筛选研究获进展

近日，记者在北京大学心血管研究所获悉，极度高甘油三酯小鼠模型已经建成，这使筛选调血脂新药的研究又向前迈进一步。

在我国，血脂紊乱以内源性甘油三酯增高最为常见。它是一种独立于高胆固醇的致动脉硬化危险因子，并有促进动脉粥样硬化斑块破裂的危险。目前，由于缺乏高甘油三酯的动物模型，导致有关的研究不易深入，难有效果确切的新药问世。

据该所副所长、长江学者特聘教授刘国庆介绍，在当今生物医学研究领域中，用基因打靶技术来研究基因功能和制备疾病模型已经得到了广泛的应用。目前人们已经用此技术建成了低密度脂蛋白受体和载脂蛋白E缺陷的小鼠模型。其共同特点是血浆胆固醇增高，极易发生动脉粥样硬化，目前已经广泛应用于降胆固醇和抗动脉硬化药物的筛选研究。理论上，用基因打靶技术灭活小鼠的脂蛋白脂酶（LPL）基因后，甘油三酯的分解将会被阻断，会形成明显的高甘油三酯血症；而实际上，由于只有杂合子小鼠才能存活，纯合子小鼠在出生后48小时就全部死亡。因此，迄今为止，还没有一个真正的遗传性高甘油三酯小鼠的动物模型存在。有研究者利用受精卵微注射转基因技术，救治了纯合子的脂蛋白脂酶去基因小鼠。然而，这些小鼠在成年后却没有高甘油三酯血症存在，因其脂蛋白脂酶水平与正常小鼠相差无几。

北京大学心血管研究所基因治疗实验室在经过多次实验后，发现纯合子小鼠能够用一种脂蛋白脂酶基因特殊突变类型LPL447成功救治。他们发现，利用体细胞基因转移LPL447的方法，如果采取出生初期一次性转基因并控制基因剂量，这些纯合子小鼠在存活3个月后转基因的表达便基本消失，从而表现出极度的高甘油三酯血症。其血浆甘油三酯水平在禁食时可高达1万毫克/分升（正常小鼠为20毫克/分升至40毫克/分升，人类为80毫克/分升至100毫克/分升），血浆完全呈乳糜状。除了极度高甘油三酯血症外，这种小鼠血浆的高密度脂蛋白也极度降低，只有正常小鼠的1/4左右（纯合子小鼠为12毫克/分升，正常小鼠为50毫克/分升）。

据悉，目前这种小鼠已经在北大医学部大量繁殖。利用这种极度高甘油三酯的纯合子小鼠，可以进行大规模的降脂和调脂药物筛选。