序贯使用他莫昔芬和依西美坦可提高早期乳腺癌患者生存率

在2006年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,英国肿瘤研究所的Bliss教授报告了IES(Intergroup Exemestane Study)试验的最新结果。

IES是一项大规模、多国、随机、双盲对照试验,共有37个国家、20个协作组织和366个研究中心参与。1998年2月至2003年2月,该试验共纳入4724例绝经后雌激素受体(ER)阳性或不明的乳腺癌患者。所有病例在接受手术后先用他莫昔芬(TAM)治疗2~3年(每日口服20mg),然后再被随机分为两组,一组(2352例)改用依西美坦(阿诺新)治疗(每日口服25mg),另一组(2372例)继续接受TAM治疗2~3年(图1),两组患者的人口统计学资料无显著差异(表1)。主要研究终点为无病生存期(DFS)。

在中位随访55.7个月后,共有808个首发事件发生和483例患者死亡。首发事件定义为肿瘤远处转移或局部复发、对侧乳腺癌或任何原因的非乳腺癌死亡。该研究结果显示,TAM组和依西美坦组首发事件数分别为454和354个,其中远处转移、局部复发、对侧乳腺癌和非乳腺癌死亡事件数分别为256与214个、68与49个、35与18个、95与73个。

上述结果表明,接受交叉至依西美坦治疗可显著减少远处转移、局部复发、对侧乳腺癌和降低非乳腺癌死亡率。意向治疗(ITT)分析显示,与TAM组患者相比,接受交叉至依西美坦治疗组患者的DFS增加了24%(P=0.0001)。在中位随访2.5年时,两组的绝对差异为3.2%;随访5年时,绝对差异为3.4%。虽然入组标准限定为ER阳性或不明患者,但后来仍发现有122例患者(依西美坦组56例,TAM组66例)ER阴性。为此,对ITT和ER阳性或不明患者均进行了生存分析。在ER阳性或不明患者中,接受交叉至依西美坦治疗患者的DFS显著高于单用TAM治疗的患者(P=0.0001),DFS提高了25%(图2),中位随访2.5年和5年时的绝对差异分别为3.4%和3.5%。

总生存的ITT分析显示,依西美坦组患者长期生存机会更大,较TAM组患者提高了15%,但无显著差异(P=0.08)。进一步分析显示,对ER阳性或不明患者(已去除ER阴性患者),依西美坦组较TAM组患者的生存机会提高了17%,总生存受益达到统计学临界意义(P=0.05)(图3)。

上述疗效分析表明,对ER阳性或不明患者,在TAM 治疗2~3年后改用依西美坦,可使患者死亡风险降低17%(未经修正检验的P值=0.005,经修正检验后的P值=0.04);同时,改用依西美坦可降低乳腺癌复发和死亡风险25%(P=0.0001),降低对侧乳腺癌发生风险24%以及降低远处转移风险18%。

安全性分析显示,肌肉关节不良事件,包括骨折、关节炎和关节痛的发生率,依西美坦组显著高于TAM组(分别为7.0%对比4.9%,17.5%对比14.6%,20.8%对比15.1%,P值均小于0.05);而TAM组患者的妇科事件,如严重妇科事件、阴道出血、子宫内膜增生、子宫息肉或纤维瘤(分别为9.8%对比6.4%,7.1%对比4.8%,1.0%对比0.2%,4.0%对比1.4%,P值均小于0.05);TAM组血栓形成(3.1%对比1.9%,P<0.05)及第二原发癌(107例对比72例)发生率显著高于依西美坦组。

由于IES临床试验中位随访时间长达55.7个月,因此,该研究结果为临床实践中序贯应用他莫昔芬和依西美坦提供了可靠的依据。目前,已有40多个国家批准序贯使用依西美坦,并在主要的治疗指南中被推荐使用。