抗乙肝病毒药物治疗更趋细化

第十七届亚太地区肝病年会(APASL2007)3月27~30日在日本京都召开。这一由日本肝脏学会主办的学术会议主题是"病毒性肝炎和肝细胞癌在亚洲"，吸引了我国（包括台湾、香港、澳门在内）、韩国、日本以及澳大利亚等亚太地区的众多肝病防治专家学者参会。据初步了解，我国约有500多名专家学者参会，数十位专家在大会、分会上做了学术报告，进行书面论文交流的人数更多。记者在大会现场就乙肝治疗的最新研究进展采访了相关肝病专家。

年会上广受关注的美国肝病研究协会（AASLD）2007版《慢性乙肝防治指南》（简称《指南》），对各种抗乙肝病毒药物的应用提供了详细和最新的推荐建议。与会学者表示——会上交流的众多研究报告也表明——在抗乙肝病毒治疗药物种类增加的同时，对药物的应用选择也在逐渐细化。

药物种类增多治疗选择应谨慎

近年来，我国临床对慢性乙肝的治疗已取得明显进步，从过去常见的对症治疗（如降酶保肝疗法）逐渐转变为以抗乙肝病毒治疗为主的综合治疗。采访中，来自北京、深圳等地的与会学者表示，陆续研制出来的抗乙肝病毒药物中，已经形成了常规或长效干扰素（如聚乙二醇化干扰素）和核苷（酸）类似物两大类可供选择。也正是可供选择的药物种类的增多，如核苷类似物已有拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定4种药物上市，而它们对于慢性乙肝治疗相应指标的改善程度以及耐药发生情况都存在差别，从而使临床合理应用抗病毒药物产生诸多新的困惑。

他们指出，现在，越来越多的慢性乙肝抗病毒治疗研究结果发表在国内外各种学术期刊上，但由于种种原因，包括相关制药企业的片面化宣传，这些研究结论或多或少地存在着偏倚现象。另外，虽然不同研究对各种抗病毒药物之间进行过一些疗效和安全性的比较，但每项研究针对的治疗人群与其他类似研究之间存在生物学差异，研究方法也有差别，如对耐药的定义、检测方法、治疗观察终点等，这样导致不同研究之间出现相互冲突性的结论也在所难免。例如，本届年会上一些研究报告都突出了各自研究药物（各种干扰素或核苷类似物）的应用优势，但不同研究的数据之间不能直接比较，将它们综合起来看，确实难以确定哪种选择方式就一定是最合理的。他们强调，“既要抗病毒能力强，HBeAg血清转换率高，又要服用方便，耐药率低，毒副作用小且价格很便宜，这样理想的药物，现在还没有面市呢。”

学者们表示，医生和患者都希望有非常理想的治疗方案来解决问题，可现实情况与这些愿望有很大差距，正因为如此，首诊医生才应根据患者的具体情况来谨慎确定个体化的治疗方案。选用依据最好有来自循证医学证据的支持，同时也要考虑药物价格因素以及费用负担方式的差异（如医疗保险、公费医疗、自费等）。慢性乙肝的抗病毒治疗需要长期服药，疗程至少1年，常达3～5年或更长，在这种情况下药物价格对患者选用药物的制约性就容易表现出来。例如，当前的拉米夫定已被列入国内绝大多数省市的基本药物目录，患者可以从医保中支付，因而应用量最多，甚至不是适应证的非活性HBsAg携带者也接受该药治疗，这有可能导致YMDD耐药病毒株的泛滥；而非医保支付的药物，即使有明显的应用优势，也可能因为费用负担过重而遭放弃。

注重参考AASLD新《指南》

台湾成功大学医院的张定宗教授和香港大学玛丽医院医学部主任黎青龙教授均表示，目前来说，AASLD2007版《指南》是国际上慢性乙肝治疗领域最新的诊疗规范性指导文件，吸纳了当前临床相关研究的最新进展和成果，具有较高的参考价值。

耐药变异一直困扰着长期服用核苷类似物的抗病毒治疗。乙肝病毒对核苷类似物的耐药性是多种因素作用的结果，耐药变异的产生与治疗前的乙肝病毒水平、病毒抑制速度、疗程以及过往核苷类似物治疗史等因素有关。耐药不但会降低当前使用药物的疗效，还可能导致与其他核苷类似物的交叉耐药，从而可能会削弱今后可供选择的药物疗效，令乙肝的后续治疗变得更复杂。新近，已有报道称接受不同核苷类似物序贯治疗的患者可出现多重耐药株。

该《指南》明确，耐药率高的拉米夫定不宜优先用于长期治疗方案，而恩替卡韦片由于其强效抑制病毒和低耐药率的特性而被推荐为一线药物。目前已对多种不同的抗HBV联合治疗方式进行了评估，但发现在诱导持久应答方面没有任何一种联合治疗方式明显优于单一治疗。虽然研究显示数种联合治疗方式可减少拉率，但对于单一使用时耐药率本来就很低的药物而言，并无资料证明联合用药能进一步减少其耐药率。《指南》建议，对于核苷初治患者，从治疗一开始就要优先选用抗病毒能力强、耐药率低的药物，并应当确保服药的依从性，从而减少耐药发生率。

该《指南》同时认为，试图以乙肝病毒完全清除作为治疗终点不太现实。在检测方面，该《指南》强调，与单次测定的HBVDNA值相比，动态监测HBVDNA水平对预测病情和决定是否给予抗病毒治疗更为重要。另外，抗病毒治疗过程中的病情监测也非常重要。采用常规干扰素治疗时，应每4个星期检查一次外周血细胞计数和肝功能，每12个星期检查促甲状腺激素（TSH）和HBVDNA水平，治疗前HBeAg阳性者还需每24个星期复查是否发生。

HBeAg血清学转换。在疗程结束后24个星期内，最好每12个星期对上述各种指标进行复查。核苷类似物治疗时，应每12个星期监测肝功能，每12～24个星期复查HBVDNA，HBeAg阳性者在治疗期间还需每24个星期检查是否发生HBeAg血清学转换。接受阿德福韦治疗者，最好每12个星期检查一次血清肌酐。对于HBeAg阴性且PCR法检测HBVDNA持续阴性的患者，则推荐每6～12个月检查HBsAg变化情况。

我国暂不修订相关指南

我国著名肝病学专家、上海华山医院翁心华教授表示，国际上的慢性乙肝防治指南更新，可以有效地推广临床上获取的新成果，产生更多防治乙肝的新观点和新思路，但每一指南的制定和修改，都需要考虑到本国的临床实际。虽然AASLD2007版《指南》较既往版本做了很多修订，但我国于2005年12月推出的相关指南是许多专家长时间的努力结果，对我国的乙肝防治具有相当重要的指导意义，而推广它需要一个过程，所以，短时间内不可能对其进行修订。但我国的相关专家会密切关注国际上乙肝防治相关指南的修订情况，密切跟踪国际上重要的临床研究进展，并将它们作为临床诊疗的参考。