磺脲类药物回顾与评价（二）

4.磺脲药对早时相胰岛素分泌影响

随着对胰岛素分泌时相的深入研究发现,无论静脉注射葡萄糖后的第一时相胰岛素分泌,还是进餐后的早相胰岛素分泌,均与刺激后的血糖水平负相关。几乎所有的糖尿病患者甚至IGT患者的早相胰岛素分泌均消失,以恢复胰岛素生理分泌模式为目的的治疗手段可有效预防糖尿病患者餐后血糖的漂移,甚至有可能预防和延缓IGT进展到2型糖尿病。有研究显示第二代磺脲药物中的格列吡嗪、格列齐特以及非磺脲类促分泌剂可以改善负荷后早相胰岛素分泌。

5.磺脲药与SURs亚型的亲和力

研究发现,SUR可分为SUR1、SUR2A和SUR2B三种不同形式,SUR1主要表达于β细胞膜和大脑,SUR2A主要表达于心肌和骨骼肌细胞,SUR2B在平滑肌表达。基础状态下,β细胞膜钾通道处于开放状态,在葡萄糖或磺脲药刺激下通道关闭而分泌胰岛素;而心肌和血管平滑肌细胞膜钾通道处于关闭状态,在缺血、缺氧时细胞内ATP/ADP比值下降,钾通道开放。最近研究结果提示,这种钾通道短暂开放可减少能量消耗,是对缺血的预适应,具有心肌保护效应。治疗2型糖尿病的磺脲药对不同SUR亚单位的亲和力相差极大。格列齐特、甲苯磺丁脲、瑞易宁对SUR1高度选择,对SUR2A、SUR2B作用不强。格列吡嗪对β细胞的SUR亲和力高于对心肌和血管平滑肌SUR的亲和力。格列吡嗪对三种已知SURs相对结合力的研究证明,格列吡嗪优先结合SUR1。与SUR1相比,结合50%的SUR2A和SUR2B所需格列吡嗪的浓度分别高达25倍和36倍。在瑞易宁5mg/d剂量时,格列吡嗪的血浆总浓度约为60ng/dl,可与受体结合的格列吡嗪少于6ng/dl。由于结合50%SUR1所需游离格列吡嗪浓度(未与蛋白结合)为98ng/dl,因而在格列吡嗪的治疗剂量时,大多数SUR1受体仍未被结合,未结合的SUR1受体可允许餐时葡萄糖触发的胰岛素释放。瑞易宁在治疗剂量(5mg/d~20mg/d)时,格列吡嗪的血浆浓度不足以引起与SUR2A或SUR2B的结合。

6.磺脲药的胰外作用

虽然胰岛素分泌缺陷在2型糖尿病非常普遍,但胰岛素敏感性下降同样也是一重要的病理生理异常。磺脲药除了改善β细胞分泌外,近年的人体葡萄糖钳夹技术研究发现,它还可使外周葡萄糖利用增加10%~52%(平均29%)。有研究者认为,此作用可能继发于葡萄糖毒性作用的改善,总体看来不同磺脲药可能具有程度不同的内在拟胰岛素作用。两项临床对照试验提供充分证据证实瑞易宁可增加患者对胰岛素的敏感性:一项为期16周的开放性研究比较了速释格列吡嗪与瑞易宁的效果,虽然两者均可使餐后血糖产生可比的下降,但瑞易宁治疗组的胰岛素和C肽水平显著较低,提示瑞易宁可改善胰岛素敏感性。另一项为期13周的双盲、安慰剂对照试验采用4小时频繁取血的IVGTT直接在体内评价胰岛素敏感性(胰岛素介导的葡萄糖利用)和葡萄糖效应(非胰岛素介导的葡萄糖利用),结果提示瑞易宁可显著改善胰岛素敏感性(与安慰剂比P<0.001),葡萄糖效应仍保持不变。在随后的开放研究期,瑞易宁5~10mg/d仍可增加胰岛素敏感性达8个月之久(图4)。格列美脲是近年上市的最新一代磺脲药,大量研究显示它也具有较强的内在拟胰岛素作用。

磺脲药还可以通过其他机制降低血糖。Simonson和Best 等证明了磺脲药降低空腹血糖的作用与其抑制基础肝糖的生成密切相关。一项有21例患者参加的随机、双盲、安慰剂对照研究中,采用同位素稀释法测定了肝糖产生,瑞易宁治疗6周后平均空腹血糖(FPG)显著降低(P<0.001)、肝糖产生显著减少(P<0.01),而安慰剂组没有变化。另一项40例2型糖尿病患者参加的双盲随机研究中,患者被分配至早晨或晚间服用瑞易宁治疗组或早晨服用格列本脲组,调整剂量至最大20mg/d,以使FPG≤140mg/dl和PG2h<180mg/dl。无论何时给药,瑞易宁均可显著降低FPG和内源性葡萄糖产生(P≤0.05);格列本脲的作用与之相当。

7.安全性

磺脲药最主要的不良反应为低血糖。所有磺脲药都可引起低血糖。适当选择病人、剂量和正确指导病人用药对避免低血糖发生非常关键。肾功能或肝功能不全会影响药物的代谢,且肝功能不全使糖异生减弱,两者都有增加严重低血糖反应的危险。老年、衰弱和营养不良、热量摄入不足、剧烈和长时间运动、饮酒、或应用一种以上降糖药物者更易发生低血糖。瑞易宁和格列美脲等虽为长效制剂,但由于其较低的有效血药浓度和葡萄糖依赖的降糖作用,低血糖发生率较格列本脲显著降低。长期使用磺脲药过程中另一不良反应是体重增加。临床研究表明,瑞易宁和格列美脲增加体重作用不明显或较其他二代磺脲药物低。

磺脲降糖药经过半个世纪的发展,无论是有效性还是安全性均有了很大改善。磺脲药是起始药物治疗的一种合理选择,因为几乎所有2型糖尿病患者均存在相对性胰岛素缺乏。我们在临床选药时应综合考虑药物的疗效和安全性、循证医学证据、性价比、长期用药依从性,同时还要考虑到本国的卫生资源配置状况或具体患者的经济能力。最新的IDF2型糖尿病全球指南在糖尿病的诊断、筛查和治疗的各个方面无不体现了这种思想,因此值得我们在临床工作中借鉴。