硫酸酯化多糖及其抗HIV作用研究进展

硫酸酯化多糖（SPS）或称多糖硫酸酯（PSS）是指含有硫酸基团的天然及半合成的酸性多糖，为聚阴离子化合物。自1987年发现硫酸酯化葡聚糖可抑制艾滋病病毒（HIV）的活性以来，人们对硫酸酯化多糖产生了极大的兴趣。硫酸酯化多糖很有可能成为继HIV逆转录酶抑制剂（RTIs）、蛋白酶抑制剂（PIs）和融合酶抑制剂（INIs）之后的又一类潜在的新型抗HIV药物。

硫酸酯化多糖的获取

从动物、植物及微生物当中分离纯化天然的硫酸酯化多糖，可采用与分离纯化一般多糖相似的方法，即沸水提取、乙醇沉淀、透析、柱层析等手段；也可以根据多糖分子中含有硫酸基团，采用钙盐或钡盐沉淀法、9－氨基吖啶沉淀法等方法。这类天然来源的硫酸酯化多糖主要包括：从猪肠黏膜中提取的肝素；从褐藻海带、铜藻中提取的褐藻多糖硫酸酯（又称褐藻糖胶、墨角藻多糖，或称岩藻多糖）；从红藻紫菜属中提取的含金属卟啉的硫酸酯化半乳聚糖；从海藻提取物中得到的角叉菜胶等。此外，绿藻中也存在着含量很高的硫酸酯化多糖。这些天然的硫酸酯化多糖具有天然的抗病毒，特别是抗HIV的活性。

有些本身不表现抗病毒活性的多糖，经人工化学修饰得到的硫酸酯化多糖也具有抗病毒活性。这类人工合成的硫酸酯化多糖包括：硫酸化右旋糖酐；硫酸化香菇多糖（作为抗肿瘤辅助治疗药物的香菇多糖本身不具抗HIV活性，硫酸酯化后则具有显著的抗HIV活性）；硫酸化木聚糖（德国研制的木聚糖硫酸酯经临床试用已获良好效果）；特别是硫酸酯化产碱杆菌，最近被认为是最具抗逆转录病毒活性的多糖之一。目前，关于多糖经人工的硫酸酯化修饰获得抗HIV活性，从而可用来研制新型药物的研究越来越受到人们的重视。

人工合成硫酸酯化多糖的方法很多，常用的有氯磺酸－吡啶法、氯磺酸－二甲基甲酰胺法、哌啶－N－磺酸－二甲亚砜法、三氧化硫－吡啶法等。这些方法的原理为：溶于一定溶剂系统中的多糖与相应的硫酸酯化试剂在一定的条件下反应，使得单糖残基上的某些羟基接上硫酸基团。

硫酸酯化多糖的抗HIV作用

硫酸酯化多糖的抗HIV作用机理主要有以下几个方面：干扰HIV对宿主细胞的吸附HIV侵袭人体的第一个步骤就是病毒颗粒吸附于靶细胞的细胞膜上，这种吸附有着特定的分子基础，如HIV－1通过其囊膜上糖蛋白gp120的正电荷与人体CD4＋细胞表面的CD4分子结合来感染CD4＋细胞。体外实验证明，许多硫酸酯化多糖的抗HIV活性是通过其与病毒囊膜上的糖蛋白结合，阻碍病毒对宿主细胞的吸附，干扰病毒感染过程的启动来产生的。有人认为，硫酸酯化多糖是通过与HIVgp120的V3环结合来阻止HIV与细胞结合的，也有报道支持这一观点。此外，在体内不能吸附细胞的游离HIV易于被机体的免疫系统清除。

抑制HIV抗原的表达有些硫酸酯化多糖可抑制HIV抗原的表达，人们常通过酶联免疫吸附试验检测HIVp24抗原的表达来测定硫酸酯化多糖的抗HIV活性。

抑制合胞体的形成合胞体又被称为“大细胞”，它是感染了病毒的细胞和未感染病毒的细胞融合而成的。据报道，硫酸香菇多糖、硫酸产碱杆菌多糖、硫酸裂褶菌多糖和硫酸地衣多糖等均有抑制合胞体形成的作用。DeClercqE等认为硫酸酯化多糖的化学结构使其在抑制合胞体形成方面比其在抑制HIV复制方面更显重要。

抑制HIV酶类的活性许多体外试验表明，硫酸酯化多糖能有效地抑制HIV的逆转录酶（RT）活性，而未被硫酸酯化的多糖则没有这种作用。另外蛋白激酶也可能成为硫酸酯化多糖攻击的靶点。硫酸戊聚糖抑制HIV的机制之一可能就在于它抑制了蛋白质苏氨酸/丝氨酸及酪氨酸激酶。德国研制的木聚糖硫酸酯，是作为蛋白激酶C的抑制剂来发挥作用的，可以干扰HIV穿透进入CD4＋细胞。

增强免疫功能已有许多试验证明，硫酸酯化多糖能增强免疫系统功能，这可能是硫酸酯化多糖在整体上抗HIV的重要机理之一。

硫酸酯化多糖的临床研究

1987年德国研发的抗HIV药物Hoe/Bay946，是一种木聚糖硫酸酯，已申请专利并进入临床试用。1988年12月1日在全世界第一个艾滋病日时，德国宣布该药已对30个艾滋病病人进行了为期3个月的试验，取得了良好的效果。Hoe/Bay946是蛋白激酶C的抑制剂，可干扰HIV穿透进入CD4＋细胞。

硫酸酯化产碱杆菌多糖具有高度的抗HIV活性，能抑制HIV在感染早期的侵入。美国已对其进行了两年多的Ⅰ/Ⅱ期临床试验研究，结果表明，HIV感染的患者在注入药物4个小时后即可出现CD4＋淋巴细胞药物剂量相关性增长，且未见副作用。

并非所有的硫酸酯化多糖在临床研究上都取得了良好的效果。对于一些副作用较大者，必须改造它们的性质，使之减少毒副作用，才能有效地在临床上应用。因此，设计并合成具有抗HIV活性而无其它毒副反应的新型硫酸酯化多糖将得到更多的关注。

总之，近年来硫酸酯化多糖在抗病毒，特别是在抗HIV方面的作用，已引起了人们的广泛关注。随着硫酸酯化多糖构效关系、抗HIV作用机理的深入研究以及多糖硫酸酯化衍生方法的进一步改进及优化，新型的高活性、低毒性的硫酸酯化多糖有望应用于治疗艾滋病病人，从而造福人类。