RESS技术为制备超细药物微粒拓新径

对于一些难溶性药物或生物大分子药物，如胰岛素等，将其制成超细颗粒经肺部吸入给药后，其生物利用度明显增加，可在一定程度上改善疗效；对于肺部吸入剂，为适应吸收部位的生理特点，药物颗粒的最适空气动力学粒径要求达到1～5微米。在这些情况下，将药物颗粒超细化成为药剂研究人员追求的目标。于是，近年来，一些新技术应运而生，如冷冻干燥技术、喷雾干燥技术、喷雾冷冻干燥技术及超临界流体技术等。其中，超临界流体溶液快速膨胀（RESS）技术在药剂研究中的应用越来越广泛，以在制备药物超细微粒的研究最多，大约占78％以上。那么，这种技术究竟有什么优越性，目前的研究应用情况如何？带着这些问题，记者采访了沈阳药科大学药学院唐星教授。

诠释成粒过程

唐星教授解释说，RESS技术是在超临界流体萃取分离基础上发展起来的，是利用超临界流体（SCF）对药物溶质的特殊溶解能力（处于超临界状态下的流体对溶质的溶解度大大增加，一般可以达到几个数量级，而在某些条件下甚至可达到按蒸汽压计算的1010倍），使药物溶解在其中形成超临界溶液，然后通过一个特制的微孔喷嘴（孔径为25～60微米），在极短时间内（10－8～10－5秒）快速膨胀至常压甚至真空，由于压力的突然降低，超临界流体对溶质的溶解能力迅速下降，当溶液以单相喷出时，溶质因过饱和而析出大量微核，并在极短时间内快速生长，这样就形成了粒度均匀的亚微米乃至纳米级的超细微粒。RESS技术可在较短时间内完成溶液膨胀、溶质沉析和溶剂分离等过程，因而可使某些物系的微粒中心来不及增长而形成“非平衡态”颗粒，也可形成紧密结合的混合物细颗粒。超临界流体溶液快速膨胀过程中可供选择的溶剂体系有很多，在已应用的众多溶剂体系中，超临界CO2的应用最为广泛。

克服传统弊端

RESS技术与传统技术相比有何优势呢？唐星教授说，物理粉碎（研磨、球磨等）、化学结晶（化学沉淀）、喷雾干燥等超细微粒的传统制备方法存在或多或少的弊端——机械粉碎法通常会对产物造成破坏、降解（由颗粒破坏、摩擦热等因素造成）或产生较宽的粒径分布，制得的药物颗粒的粒径大小、均匀程度和圆整性都难以达到理想效果，致使颗粒的流动性、可压性不好；而通过蒸发、加热、冷却或在溶液中添加另一组分以降低溶质溶解度，使溶质从饱和溶液中析出结晶或生成无定形粉末的化学结晶法，其反应速率取决于传质过程，难于控制，从而使晶粒的粒径分布范围较大，且易产生不同的晶型；而喷雾干燥法由于反应速率的限制，也很难达到理想的粒径及粒径分布。

唐星教授指出，RESS技术结合了液-液萃取（基于物质溶解度的差异）和蒸馏（基于物质挥发性的差异）的特点，与传统方法比较，其最大的区别在于产生过饱和度的方法不同，应用这种技术制备的颗粒粒径之所以能够达到超细级别，主要是因为在超临界溶液在喷嘴内快速膨胀的过程中，药物的溶质组分在超临界流体中产生了强烈的机械扰动和极大的过饱和度（可达106以上），这是药物均一成核、具有很窄粒径分布的先决条件。前者使介质中组分分布均一，从而形成很窄的粒径分布；后者导致颗粒的超细化，两者结合使该方法易于控制产品的大小和粒度分布。由于超临界流体是一种介于气相和液相之间的状态，物质结晶时避免了相的冲突，克服了表面张力的影响，此过程中固体微粒的表面能不升高，因而生成的固体微粒不易发生聚集，如以超临界CO2和CHF3为溶剂制备药物非那西丁超细微粒的研究发现，所得产品不仅具有晶体结构，而且得到的比表面积比传统方法制得的更大。此外，RESS法还具有操作简便、速度快、产率高等特点。

研究方兴未艾

RESS技术可用于热敏性、氧化性、易挥发、易破坏、软性不易粉碎物系的颗粒超细化，特别对于制备某些生理活性药物的针剂具有重要的意义。由于该技术是近年才发展起来的一项多学科交叉的新技术，在我国的研究还只停留在技术原理、操作条件对颗粒性质影响等方面，而对颗粒形成的过程及机理研究尚少，但该技术越来越受到国内专家学者的重视，目前，研究人员应用此方法制备药物超细微粒的研究较多。唐星教授举例说，如我国的研究人员采用RESS法成功制备了灰黄霉素超细颗粒、α-细辛醚的微细颗粒和布洛芬微粒，都获得了较窄的粒径。最近国内还有研究人员应用该技术制备出了粒径在0.1～0.3微米范围内的阿司匹林微细颗粒，并研究了操作条件对颗粒粒径及表面形态的影响，结果显示，提取压力及温度的影响大于喷嘴尺寸和预膨胀温度。

国外的研究人员也以CHF3为超临界流体研究了灰黄霉素的RESS的制备过程；研究了胆固醇药物的RESS的制备过程；改用超临界乙烯和乙烷作为超临界流体，以甲苯（浓度小于1.5％）为夹带剂，改善了β-胡萝卜素在超临界乙烯和乙烷中的溶解度，成功制备了亚微米级β-胡萝卜素；用超临界CO2通过RESS过程获得了10微米的细颗粒，使聚乳酸包裹在降血脂药洛伐他汀的表面，并且可调节洛伐他汀在颗粒中的含量；采用RESS法制备了沙丁胺醇（柳丁胺醇）硫酸盐微粉化颗粒，进而制备了干粉吸入剂。

此外，半晶型高分子聚合物聚乙烯琥珀酸酯、水杨酸、卡马西平、十二烷醇内酰胺、大豆卵磷脂、萘、苯甲酸、类固醇、豆固醇和L-亮氨酸等都有应用RESS法制成超细微粒的相关报道。

打破应用瓶颈

RESS是一门新兴的技术，虽有多方面的优势，但在应用中是否具有一定的局限性呢？对于记者提出的这个问题，唐星教授也表示了相同的看法。他说，该技术最大的限制就是许多药物材料（如聚合物）在溶剂体系如CO2中的溶解度较小。RESS过程主要用于在超临界流体中相当可溶的化合物制粒，而当成核物质不溶于SCF时，RESS技术就不再适用。此时，解决也不是没有办法，可以应用超临界流体抗溶剂技术（SAS）来克服这一局限性，即选择一种与SCF互溶的溶剂溶解该物质形成溶液，当作为抗溶剂的SCF与该溶液充分接触时溶液体积膨胀，溶剂密度下降、溶解能力下降，溶液过饱和度增加，致使溶质大量成核析出超细粒子。

另外，由于制备少量的药物颗粒需要相对大量的流体，使得成本相对较高，对设备及操作要求高，生产连续化程度较低，产品重现性不好。而由于过程中压力相对较高，故对于高压易分解或高压易降解的药物不宜采用此方法进行制备。各国研究人员也都在深入研究以找到解决问题的方法。

唐星教授最后说，RESS技术作为一种绿色技术应用于药物超细微粒的制备是极具发展前途的，也期待更多的科研人员能加入到RESS技术的研究队伍之中。