我国对药用气雾剂中抛射剂氟里昂替代的研究迫在眉睫

在最近的15年中，药用气雾剂的生产者面临着一个重大的挑战：气雾剂中使用的抛射剂——氟里昂（CFC），因具有较强的臭氧层破坏而面临淘汰。我国食品药品监督管理局（SFDA）已宣布在2010年全面禁用氟里昂作为抛射剂用于药用吸入气雾剂之中。但是目前，相应的国产药用抛射剂的替代产品尚未上市。日前，上海医药工业研究院金方教授分析指出，除技术原因外，这还与国内企业财力不够、缺乏企业间的相互合作、相关部门重视不够、知识产权限制、材料和设备壁垒等因素相关。她强调，目前，离2010年的限用期只有不到两年的时间，我国对抛射剂替代品的研究迫在眉睫。

破坏环境导致CFC的限用

长期从事气雾剂研发的金方教授谈到，药用气雾剂是药用压力定量吸入剂（pMDI）的简称，是将药物通过抛射剂运送到人体呼吸道或肺部发挥治疗作用的一种常规剂型。药用气雾剂在临床的应用非常广泛，可用于治疗肺部疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD），是哮喘患者的常备用药。最早的吸入气雾剂于1956年上市，是美国3M公司的Epinephrine（肾上腺素）和Isoproterenol（异丙肾上腺素）的气雾剂。产品将药物溶解在液体中，通过抛射剂产生压力，当打开阀门后药物随抛射剂喷出，通过患者吸入到达呼吸道和肺部。

作为气雾剂的重要组成部分，抛射剂要求无毒、无害、惰性。从气雾剂问世至今，使用最广泛的抛射剂是氟利昂。但由于它对环境的破坏，1987年9月，40个国家在加拿大蒙特利尔签订了《关于消耗臭氧层物质的蒙特利尔议定书》，对5种CFC(11，12，113，114，115)提出禁用时间表：发达国家将于2000年全部禁用，发展中国家可推迟10年。1990年6月，包括中国在内的90个国家在伦敦通过了《蒙特利尔议定书(修正案)》，扩大了禁用的品种，并提前了禁用时间。虽然药用气雾剂中CFC的使用因与民众的生命健康密切相关，得到了暂时的豁免，但毕竟距禁用期限为时不远。

多个瓶颈亟待突破

国外主要的pMDI生产者早已对CFC替代品开展了全面研究，如欧美、日本，甚至印度均已有了非CFC的药用气雾剂上市，上市产品多达20余个，两种氢氟烷烃(HFA)已获准作为药用抛射剂用于气雾剂中。而在我国，CFC替代品的研发现状却不容乐观。金方教授谈到，目前除了少数企业进行HFA-MDI外包产品生产外，绝大部分药企仍未有实质性的替代进展，处于不知所措和观望状态。

分析导致这种现状的原因，金方教授认为，气雾剂中CFC的替代并非制剂处方中一个辅料的简单替换，而是类似一个全新制剂的研发，需要投入大量的人力、物力和时间进行研究。而在我国目前的国情下，单凭一个企业是没有能力完成药用气雾剂的CFC替代工作的。从国家层面来说，虽然给予了一定的重视，但关注较多的是放在何时停止使用上，而在指导或鼓励企业寻找替代品方面还显得扶持不够，相关部门的投入不足以调动企业的积极性，国家攻关项目的经费支持也很少。

除上述原因导致相关单位较少从事CFC的替代研究外，专利也是一个不可忽视的障碍。国外从事CFC替代研究的公司几乎都在中国申请或已经拥有了中国专利。如葛兰素史克公司拥有的ZL93100476.4、ZL93100477.2和ZL96194411.0，美国3M公司、Sepracor公司和英国Norton公司均申请了沙丁胺醇气雾剂PCT专利。我国研究者如要避开国外公司的专利来发明新的替代品具有相当的难度。目前，国内仅有中国药科大学在几年前申请了硫酸沙丁胺醇和BDP以HFA134a为抛射剂的专利。金方教授担忧地说，虽已有国外企业申请HFA气雾剂的注册申请，国内亦有浙江仙琚药业和山东精卫药业在2007年申请了甾体激素的HFA气雾剂，但哮喘治疗不可缺少或替代的速效β-受体激动剂至今尚未有研究或生产企业向SFDA提出相关的注册申请。

“药用气雾剂CFC抛射剂的替代不仅涉及到抛射剂本身，还涉及到产品的生产和使用的装置。”金方教授认为，这又是一个瓶颈。以HFA为例，由于HFA与CFC在理化性质上存在较大差异，原有的国产药用气雾剂的抛射剂灌装设备也将被淘汰或需要改进，气雾剂铝罐和阀门也需更换，因此，即使可以通过进口HFA替代CFC，国内现有的生产设备和装置也将无法继续使用。

寻找对策迫在眉睫

药用气雾剂中氟里昂的禁用势在必行，金方教授呼吁，我国的药品研发、生产企业和监管部门应在禁用限期前通力协作，克服上述瓶颈，研究和生产拥有自主知识产权的非CFC-MDI。

此外，选择粉雾剂（DPI）和雾化吸入溶液来替代气雾剂治疗相关疾病也是这两种剂型均无需使用抛射剂，可直接经肺部吸入给药，而且给药剂量较大，可以达到与气雾剂殊途同归的效果。金方教授说，粉雾剂靠患者的自主呼吸使药物粉末同步进入呼吸道，可避免使用时的协同困难，且荷药剂量大，因而从1971年英国研制出第一个胶囊型干粉吸入装置Spinhaler用于抗过敏性哮喘药物色甘酸钠的给药以来，粉雾剂无论在类型、品种、给药器具方面都已经有了很大的进步。我国在上个世纪80年代初，上海第二十一制药厂就仿制了Spinhaler；90年代初，上海医药工业研究院和上海天平制药厂联合开发了螺旋桨型的吸入装置，并成功上市了有“治疗哮喘金三角”之称的硫酸沙丁胺醇、丙酸倍氯米松、色甘酸钠的粉雾剂，临床使用效果良好。但生产企业落后的销售模式使其市场占有率极低，以致大型医院中的粉雾剂以葛兰素史克公司和阿斯利康公司等跨国公司生产的泡囊型（舒利迭）和贮库型（普米克）为主。

雾化吸入溶液因制备简单、药液可灭菌、雾化后的药物呈持续的雾状物有利于病人的吸入，在临床上使用呈逐年增长趋势。国外的给药器具发展迅速，便携式吸入装置已问世，体积仅较气雾剂稍大，雾化溶液已由单纯的医院使用发展为可由患者自我操作，在家庭、工作、学校等场所使用。

她强调，比较国内外对粉雾剂和雾化吸入溶液的研发，国内在给药器具和评价手段上与国外的差距呈增大趋势，我们也应在此方面寻求突破。

“中医中药在我国有着悠久的历史，临床上有着很多成熟的经验方可以用来进行哮喘和慢阻肺等疾病的治疗，因而如果能研发出中药的HFA-MDI，即可拥有自主知识产权，形成自己的技术壁垒。”这是金方教授的另一个建议。她认为，这将成为完成我国药用气雾剂氟里昂替代的一个突破点，同时也有利于将传统中药与现代化的制剂技术相结合，促进中药现代化的进程。

金方教授强调，我国有4000多万哮喘和COPD患者，由于大气的污染、烟民队伍的扩大和社会老龄化，患者数量仍在不断增加，因此开发CFC的替代品，加大粉雾剂和雾化吸入溶液的研究，是政府和医药工作者迫在眉睫和义不容辞的任务。