开发PPAR多通道激动剂须谨慎

开发过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂曾经受到药物研发人员的青睐，认为其在2006~2012年将成为抗2型糖尿病的主要药物，但是，今年的临床试验数据并不理想。最近，阿斯利康制药公司停止了其双通道PPAR激动剂Galida（Tesaglitazar）的开发，令这类药物的开发前景布满了阴影。

阿斯利康制药公司称，涉及2245名病人的Ⅲ期临床试验数据没有证明该药和现有的2型糖尿病治疗药物相比有显着的优越性，特别是比较了其风险-利益评估结果。在临床试验中发现它会使血清肌酐上升，而肾小球滤过率下降。尽管这些副作用都是可逆性的，停药后即自行消失，和肾毒性也没有关联。但值得注意的是，以前的4个Ⅲ期临床试验（GALLANT6、7、8、9）和一个Ⅱ期临床试验(ARMOR)都出现了相同的问题。

以前被寄予很大期望的双通道PPAR激动剂都先后因为安全性问题被叫停，如2003年底默克制药公司的MK－767，被FDA要求补充数据；2005年日本武田制药公司的TAK－559；2003年初诺和诺德制药公司的Ragalitazar（原开发企业是印度瑞迪制药公司）；2001年葛兰素史克制药公司的Rarglitazar。2005年百事美施贵宝制药公司退出和默克制药公司联合开发双通道的PPAR激动剂，原因也是FDA要求提供更多关于安全性的临床试验数据。

从这些药物的临床试验结果看，它们的治疗窗和安全窗十分接近，可能不适宜继续开发双通道的化合物。而单通道激动剂，如贝脂类化合物（PPARα激动剂）及噻唑烷二酮类（PPARγ激动剂）已经上市，并取得比较好的疗效。

Galida曾经被分析认为如果在2008年上市，2012年的销售就可达到4.27亿美元。仍处于开发中的此类化合物仍然有不少，甚至有三通道的PPAR激动剂被研究出来。其中，礼来和Ligand公司共同开发的Naveglitazar、三井制药公司和Perlegen科学公司共同开发的Netoglitazone α－δ－γ三通道PPAR激动剂，以及罗氏制药公司的PPARα激动剂K-ill都是在Ⅱ期临床试验阶段就结束了。

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PPAR因能够被过氧化物酶体增殖物激活而得名，是参与脂质迁移和代谢过程的核受体。PPAR存在3种亚型：PPARα、PPARδ和PPARγ，具有多种生物学效应，可促进脂肪细胞分化和抑制或促进脂肪生成，在脂类代谢中发挥重要作用。其在慢性病（如糖尿病、肥胖、动脉硬化和癌症等）中的作用已得到广泛研究。