A型肉毒杆菌毒素在皮肤科的应用

治疗作用机制

1895年,比利时Ermengem教授首次从食物中毒的尸体和食物中分离出了肉毒杆菌。肉毒杆菌是一种形成孢子的革兰阳性需氧菌,全世界土壤中均可发现。

肉毒杆菌有8型不同抗原型,其中A型肉毒杆菌毒素毒力最强。目前世界上只有3个国家能够生产肉毒杆菌毒素:美国眼力健(Allergan)公司的Botox,英国Ipsen公司的Dysport和我国的BTXA。在效价上,1单位Botox等于4单位Dysport,我国的和美国的Botox效价相同。

A型肉毒杆菌毒素是由二硫键结合的重链和轻链组成的多肽链。其中重链可特异性地与运动神经终板的突触前膜结合,轻链可特异性地水解SNAP-25蛋白,抑制乙酰胆碱小泡和神经末梢的胞浆膜融合,从而阻断乙酰胆碱释放,导致受累的神经不能刺激所支配肌肉的收缩。

Leonard Lu医生进行的A型肉毒杆菌毒素对神经损伤的动物研究显示,所有用A型肉毒杆菌毒素进行神经束中、束外注射后的鼠神经都保持正常结构,没有细胞渗透和脱髓鞘现象,神经纤维的数量和结构、髓磷脂的浓度以及神经组织的百分比都在正常范围内。研究证明,即使直接在神经内注射也都不会引起损伤。

A型肉毒杆菌毒素可以迅速(1小时之内)、不可逆地与突触前膜结合。一般在注射毒素后48~72小时出现目标横纹肌无力松弛,受注射量影响,最早可在24小时后。作用高峰通常出现在7~14天后。这种肌松作用一般维持3~6个月,但个体差异非常大,最长能维持18个月。

A型肉毒杆菌毒素肌松作用逆转的原因有两种解释:一是在接触毒素后,被化学去神经部位神经肌肉接头处乙酰胆碱受体增加,运动终板的区域扩大。从2天开始,末梢的轴突产生新的无髓芽突,最终形成新的终板,通过3个月或更长的时间可以形成新的神经肌肉接头,但当原来失活的接头恢复功能后,这些新的终板逐渐退化。另一种解释是肌纤维细胞膜对于乙酰胆碱敏感的区域扩大。正常情况下,只有终板位置的成人ε亚型受体对烟酸乙酰胆碱敏感。在化学去神经后,终板处受体的不敏感,而肌纤维细胞膜上的胎儿δ亚型受体敏感性提高。这种现象在新的神经肌肉接头形成后消失。

通过对其他灵长类动物试验推算,A型肉毒杆菌毒素LD50约是40单位/kg。而通常美容中使用的量每次小于100单位,用于眼周皱纹的量是每次15~50单位,因此是安全的。

应用于美容

1.除皱

⑴ 用于除皱的历史

1986年Carruthers夫妇开始研究A型肉毒杆菌毒素消除肌肉收缩所致的皱眉纹的作用,第一篇文章发表于1992年。1994年,他们又报告了肉毒杆菌毒素对于面部其他部位皱纹的治疗效果,从此拉开了A型肉毒杆菌毒素在美容皮肤科应用的序幕。

加拿大于2001年率先批准A型肉毒杆菌毒素用于美容医疗用途,美国FDA于2002年4月12日通过Botox用于美容项目(皱眉纹)。此后,A型肉毒杆菌毒素被成功地用来消除上半面部的皱纹,如额横纹、眉间纹、鱼尾纹及鼻背部皱纹,后来应用范围扩展到下半面部,如老龄化的口周皱纹,颈阔肌索条状畸形,面中部动力性皱折以及先天性和外伤性的面部不对称、手术后眉毛不对称、面瘫、下眼睑轮匝肌肥厚及软组织移位等。A型肉毒杆菌毒素还可以作为内镜额部提紧术、激光除皱术前、软组织充填术中的辅助性治疗。根据美国美容整形外科协会2002年的统计结果,自1997年以来,A型肉毒杆菌毒素的应用比以前增加了23倍多。

⑵ 副作用及注射方法

A型肉毒杆菌毒素在面部除皱方面的副作用多为暂时性的,常见的有表情不自然,畏光流泪,局部肿胀,淤斑,注射部位麻木,头痛,额部紧绷感,邻近部位皱纹加深,眉型改变,上睑下垂,眉下垂,轻度下睑外翻,暴露性角膜炎,视力模糊和过敏反应等。这些反应常发生在治疗后3~5天,一般在2~4周逐渐消退。

去神经作用的范围和A型肉毒杆菌毒素的弥散有一定关系,一般是注射点为中心直径为2.5~3cm的范围。适宜的注射手法可避免或减轻部分副作用。注射时迅速、精确地将针扎入注射部位;注意距离眼眶的骨性结构至少1cm;缓慢注射;注射后局部用冰敷;注射后局部轻轻压迫而不要按摩,在注射后的2~3小时内不要按摩局部;注射后的3~4小时内,最好保持头部直立;在注射前1~2周避免使用阿司匹林和非类固醇类抗炎药。

有专家同时使用A型肉毒杆菌毒素注射和胶原填充治疗比较深的皱眉纹。有些专家不同意这种做法,认为会影响毒素的扩散或毒素的毒力。

有些医生推荐在注射后的2~3小时内,不断收缩注射的肌肉,以便毒素选择性地与运动的肌肉结合。但Khawaja等认为这样会降低毒素的毒力,因为在运动过程中,其他肌肉也会参与,毒素会弥散到其他肌肉中,降低对目标肌肉的麻痹效果。

⑶ 禁忌证

有下列情况的患者不适合进行A型肉毒杆菌毒素注射:精神不稳定或有不现实目标的人,孕妇或哺乳期妇女,需要靠面部表情谋生的人如演员,患有神经肌肉疾病,对毒素制品中任何成分(毒素、盐水和人血蛋白)过敏的人,目前正在使用影响神经肌肉传导或影响毒素效果的药物治疗(如氨基糖苷类抗生素、青霉胺、奎宁和钙离子拮抗剂等)。

⑷ 循证医学研究

今年2月,Beer等报告了他们比较注射A型肉毒杆菌毒素、注射生理盐水和3种外用非处方药物抗皱效果和安全性的一项单中心随机单盲(观察者盲)平行试验结果(Dermatol Surg2006,32∶184)。该试验纳入77名受试者。通过观察者主观评价,受试者评价以及满意度评价。他们发现,A型肉毒杆菌毒素注射组和其他2组相比,皱眉纹的严重程度明显改善(P<0.001),而外用非处方药物和生理盐水无显著差异。

该试验表明,A型肉毒杆菌毒素除皱效果肯定,是美容皮肤科除皱的一种非常有力的手段。

2.治疗国字脸

经常在同一块肌肉处重复注射A型肉毒杆菌毒素,可以导致肌肉产生废用性萎缩。目前,韩国美容界流行采用A型肉毒杆菌毒素治疗国字脸,即将肉毒毒素注射到面部的两侧咬肌,使肌肉萎缩达到修饰脸部轮廓的效果。

不久的将来,或许采用该方法可以修饰小腿、手臂或大腿前侧肌肉的外形。